Применение комбинации фиксированных доз глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты российского наблюдательного исследования

Актуальность

Cахарный диабет 2 типа (СД2) – одно из самых распространенных хронических заболеваний, приводящее к снижению продолжительности и качества жизни. Заболеваемость СД2 неуклонно растет в связи с увеличением числа больных ожирением, средней продолжительности жизни. Поскольку начальные нарушения углеводного обмена часто протекают бессимптомно, при выявлении СД2 многие пациенты уже имеют микро- и макрососудистые осложнения. При СД2 были четко определены целевые уровни гликемии, достижение которых приводит к снижению частоты поздних осложнений [1]. Лечение, основанное на применении лекарственных средств с высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным числом побочных явлений, а также удобных при постоянном использовании, служит оптимальной тактикой, приводящей к улучшению контроля над диабетом [2].

В основе нарушений углеводного обмена при СД2 лежат инсулинорезистентность (неадекватный биологический ответ клеток на достаточное физиологическое содержание инсулина в крови) и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. К главным целям лечения СД2 относятся достижение уровня глюкозы крови, максимально приближенного к нормальному без высокого риска гипогликемий, сохранение функции β-клеток и уменьшение инсулинорезистентности. Национальные и международные программы по терапии СД2 ежегодно обновляются и дополняются с учетом патогенетических подходов к терапии и вновь получаемых данных. Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2015 г. обновил Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 [3]. Международные клинические рекомендации полностью вошли и в 7-е издание Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в Российской Федерации в рамках федеральной программы «Сахарный диабет» [4]. В 2015 г. вышли обновленные рекомендации ADA/EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes), также базирующиеся на современных взглядах на лечение больных СД2 [5].

Согласно последним рекомендациям, индивидуальный подход к больному и, соответственно, определение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) должны стать основой выбора стратегии сахароснижающей терапии (ССТ).

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД2: нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентности и избыточной продукции глюкозы печенью.

Первым этапом на пути к лечению СД2 остается модификация образа жизни, что обусловлено влиянием положительных эффектов снижения массы тела и увеличения физической активности на углеводный и липидный обмены. Однако лишь небольшому числу пациентов удается поддерживать нормогликемию путем немедикаментозных вмешательств. Поэтому одновременно с изменением образа жизни целесообразно начинать терапию метформином, действие которого направлено на основные причины возникновения СД2 – инсулинорезистентность и гиперпродукцию глюкозы печенью, за что его называют «золотым» стандартом в лечении СД2. Альтернативой при непереносимости метформина могут являться ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. При неэффективности этого шага, что проявляется сохранением в течение 6 мес нецелевого уровня HbA1c или его снижением менее чем на 0,5%, рекомендован переход к следующему этапу.

Второй этап – это усиление медикаментозной терапии. При этом выбор препарата определяется уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), а также учитываются особенности течения СД2, сопутствующая патология, возраст, длительность диабета. Все это в совокупности формирует индивидуальные целевые показатели гликемии. В последних рекомендациях Международной диабетической федерации (IDF – International Diabetes Federation, 2012) [6], ADA (2014) [7], РАЭ (2011) [3], базирующихся на крупномасштабных международных клинических исследованиях (ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron MR Controlled Evaluation, ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial), большое внимание уделяется гипогликемическим состояниям и их последствиям для здоровья пациентов. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход чаще встречаются среди пациентов с интенсифицированным снижением уровня гликемии и частыми гипогликемическими эпизодами (особенно тяжелыми гипогликемиями) [8]. Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском развития гипогликемий.

При уровне HbA1c 7,6–9,0% уже в дебюте следует сразу начинать с комбинированной терапии. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ), как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клеток, интегрированных в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматических мембран. Глимепирид – ПСМ, отличающийся более высокой скоростью ассоциации и диссоциации с рецептором β-клеток (в 2,5–3,0 и в 8–9 раз выше соответственно), чем другие препараты второй генерации [9]. Этим объясняется лучшее снижение постпрандиальной гликемии (ППГ) и меньший риск возникновения гипогликемических состояний. Кроме того, предотвращается быстрое истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Цель

На территории Российской Федерации было инициировано реестровое исследование, целью которого являлось определение эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз (КФД) глимепирида и метформина (Амарила® М) в условиях применения в повседневной клинической практике у пациентов с СД2 с уровнем HbA1c 7,6–9%. Его основной задачей стала оценка изменения уровня HbA1c через 3 и 6 мес после применения КФД глимепирида и метформина пациентами с СД2. Вторичными целями служили определение процента пациентов, достигших HbA1c≤6,5 и HbA1c≤7%, через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина, а также оценка изменения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина; оценка средней суточной дозы КФД глимепирида и метформина через 3 и 6 мес; оценка ИМТ через 6 мес применения КФД глимепирида и метформина; оценка частоты подтвержденных эпизодов гипогликемии на 1 пациента в месяц через 3 и 6 мес приема КФД глимепирида и метформина. Кроме того, оценивались нежелательные явления (НЯ)/серьезные НЯ.

Дизайн и методы

В клиническом исследовании участвовало 119 центров из различных регионов России (исследование проводилось в следующих регионах Российской Федерации: Западная и Восточная Сибирь, Северо-Запад России, Центральный федеральный округ, Северная и Южная Волга, Урал, Юг России, Московская область). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, которое включило 1200 больных СД2, ответивших критериям включения/исключения, из них 1169 завершили исследование. В исследование были включены пациенты старше 18 лет, не менее 12 нед до включения получавшие терапию метформином и/или глимепиридом и не достигшие уровня HbA1c менее 7,5%. Пациенты получали КФД глимепирида и метформина (Амарил® М) в течение 6 мес. Начальная доза Амарила® М для всех пациентов с СД2 составляла 2 мг/500 мг. Пациенты получали дозу препарата 1 раз в сутки непосредственно перед завтраком или, в случае пропуска, – перед следующим основным приемом пищи. Анализ эффективности был проведен через 3 мес в группе из 1190 (99,2%) пациентов и через 6 мес – в группе из 1169 (97,4%) пациентов. Анализ безопасности проведен в группе пациентов, принявших хотя бы одну дозу КФД глимепирида и метформина по назначению врача (1190 пациентов), и в группе пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом (1169 пациентов).

Поскольку программа являлась наблюдательной, все использованные статистические методы носили описательный характер и использовались для целей исследования. Заранее никаких измеримых показателей или статистических гипотез не было определено, чтобы ограничить риск ложноположительных результатов из-за возможной высокой изменчивости и разнообразия изучаемых данных.

Результаты

В исследование были включены 373 мужчины (средний возраст 54,8±9,8 года) и 827 женщин (средний возраст = 57,8±9,6 года). Средняя длительность СД2 составила 3,5±3,3 года (медиана – 2,4 года). Пациенты имели средний ИМТ 32,5±3,9 кг/м2 (медиана – 32,4 кг/м2) на исходном этапе. Анализ степени ожирения в изучаемой популяции показал, что 48% имели первую степень ожирения, 27% – вторую; 23% имели избыточную массу тела и 2% – нормальную. Масса тела у мужчин составила 95,7±13,6, у женщин – 87,9±12,5 кг. Средняя окружность талии (ОТ) у мужчин составила 106,9±15,6, у женщин – 101,2±14,5 см.

Исходно всем пациентам не удалось добиться контроля гликемии на фоне монотерапии глимепиридом или метформином, а также на фоне приема комбинации нефиксированных доз метформина и глимепирида. Средние уровни HbA1c составили 8,24±0,42% (медиана 8,2%), ГПН – 8,45±1,34 (медиана – 8,3 ммоль/л), ППГ – 10,9±2,12 ммоль/л (медиана – 10,5 ммоль/л).

В начале исследования назначали одну таблетку Амарила® М в сутки всем пациентам, которые самостоятельно титровали дозу в соответствии с алгоритмом, рекомендованным врачом, с учетом результатов самоконтроля гликемии натощак. Через 3 мес терапии увеличение исходной дозы в два раза было отмечено в 20,2% случаев, в три или более раз – в 1,7%. По завершении исследования 36,4% пациентов принимали по 2 таблетки препарата, 3,5% – по 3 и более. Большинство пациентов продолжили прием первоначально рекомендованной дозы препарата.

Через 3 и 6 мес после исходного этапа уровень HbA1c заметно снизился – с 8,24±0,42% исходно до 7,48±0,46 и 6,88±0,56% соответственно. Среднее снижение HbA1c в абсолютном выражении через 3 мес терапии составило -0,76±0,47%, через 6 мес -1,35±0,57% (рис. 1).

Изменения от исходного значения составили на 9,16±5,53 и 16,3±6,56% соответственно. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c≤6,5%, составила 5,0 и 26,9% через 3 и 6 мес соответственно (p<0,001). Эффективность препарата подтверждается и высоким процентом пациентов, достигших уровня HbA1c≤7,0%, 22,7 и 65,1% соответственно (p<0,001) (рис. 2).

Уровень ГПН снизился в среднем с 8,45±1,34 до 7,00±1,04 ммоль/л через 3 мес и до 6,27±0,79 ммоль/л через 6 мес. Среднее снижение достигло -1,45±1,14 и -2,17±1,27 ммоль/л, что в относительном выражении составило -16,3±11,0 и -24,6±11,6% от исходного значения соответственно.

Уровень постпрандиальной глюкозы снизился с 10,9±2,12 ммоль/л исходно до 8,68±1,63 и 7,78±1,23 ммоль/л через 3 и 6 мес соответственно. Изменения составили -2,22±1,67 и -3,12±1,79 ммоль/л, что в относительном выражении достигло -19,2±13,0 и -27,1±12,6% от исходного значения (рис. 3).

Средняя доза КФД глимепирида и метформина существенно не менялась в течение 6 мес от начала терапии и через 6 мес составила 2,90±1,25 мг/сут (медиана – 2,0 мг) и 726±312 мг/сут (медиана – 500 мг) соответственно (p>0,05). В конце исследования 699/1169 (59,8%) пациентов продолжали прием первоначально рекомендованной дозы препарата. Значительного увеличения дозы препарата не наблюдалось.

Применение препарата положительно повлияло на динамику ИМТ и ОТ. К моменту окончания исследования ИМТ достоверно (р<0,001) снизился на 0,85±1,28 кг/м2 (-2,61±3,86% от исходного) и составил 31,6±3,8 по сравнению с 32,5±3,9 кг/м2. ОТ у женщин уменьшилась за 6 мес терапии на -2,52±3,05% и составила 98,5±14,1 см по сравнению с 101,2±14,5 см на этапе скрининга (p<0,001). У мужчин ОТ также значительно уменьшилась и составила 104,3±15,2 см по сравнению с 106,9±15,4 см на исходном этапе (p<0,001). По сравнению с исходным значением ОТ уменьшилась на -2,52±3,05% у женщин и на -2,12±3,49% у мужчин.

Среди пациентов, принявших препарат по крайней мере 1 раз, доля эпизодов бессимптомной гипогликемии составила 84/1190 (7,06%), симптоматической гипогликемии – 63/1190 (5,29%) и ночной симптоматической гипогликемии – 11/1190 (0,92%). Среди пациентов, завершивших исследование согласно протоколу, доля пациентов с бессимптомной гипогликемией составила 84/1169 (7,19%), симптоматической гипогликемией – 61/1169 (5,22%) и ночной симптоматической гипогликемией – 9/1169 (0,78%). Ни одного случая тяжелой гипогликемии в течение всего периода исследования зарегистрировано не было.

По поводу СД2 были госпитализированы 1,02% пациентов в группе, принявших препарат хотя бы 1 раз, и 1,03% пациентов в группе, завершивших исследование по протоколу. Среднее число дней в стационаре по поводу СД2 составило 12,9±1,62. Случаев обращения в службу скорой помощи по поводу СД2 не зафиксировано (0%). За весь период исследования никаких других НЯ зарегистрировано не было.

Обсуждение

В проведенном исследовании были изучены результаты применения метформина и ПСМ (глимепирида) в виде КФД у пациентов с СД2, не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне терапии метформином и/или глимепиридом. Исследование продемонстрировало, что применение препарата Амарил®М приводит к значимому улучшению показателей HbA1c, ГПН, ППГ. Необходимо отметить, что такая терапия не имеет отрицательного влияния на массу тела (в ряде случаев отмечается снижение ИМТ и ОТ), а это важнейшие параметры, которые сами по себе могут приводить к ухудшению компенсации углеводного обмена.

Помимо эффективности ССТ, согласно современным рекомендациям, необходима оценка безопасности проводимой терапии. С этой целью строго контролируются частота и степень выраженности возникающих случаев гипогликемии. Проведенное исследование наглядно продемонстрировало низкий риск возникновения гипогликемии на фоне приема метформина и глимепирида, что свидетельствует о высокой безопасности применения данной комбинации для пациентов с СД2.

Нужно отметить, что неинтервенционный дизайн исследований служит возможным ограничением в отношении оценки массы тела, а также может объяснять небольшое число зафиксированных гипогликемий.

Полученные результаты перекликаются с данными других исследований. Так, в исследовании Charpentier [9] было показано, что комбинация глимепирида и метформина, применение которой было начато у пациентов с HbA1c≥7,0%, вызвало достижение контроля гликемии (HbA1c -0,74%), лучшего, чем применение монотерапии глимепиридом или метформином. В этом исследовании было показано, что терапия глимепиридом настолько же безопасна, как и монотерапия метформином, хотя частота встречаемости эпизодов гипогликемии была выше в группе комбинированного лечения, чем в группе метформина [10]. Эффективность комбинации глимепирида и метформина была доказана в исследовании с участием пациентов с СД2 без адекватного контроля на фоне монотерапии метформином. Двенадцатинедельная терапия продемонстрировала эффективность комбинации в плане улучшения (снижения) уровней ГПН и ППГ, а также HbA1c. Последний представлял собой основной параметр оценки эффективности в исследовании и снизился во время терапии с 8,35±0,93 до 7,65±1,70% (p<0,001). Доля пациентов со снижением HbA1c≤6,5% и/или HbA1c≤7% составила 65,79% [11].

Преимущество применения КФД над приемом комбинации препаратов в индивидуально подобранных дозировках заключается в повышении приверженности пациентов к терапии. Это было показано в ретроспективном исследовании Melikian и соавт. и в исследовании Penfornis и соавт. В первом исследовании приверженность пациентов в группе, получавшей КФД глибенкламида и метформина, составила 77%, в группе комбинированной терапии препаратами в индивидуально подобранных дозировках – 54% [12]. Во втором исследовании было показано, что начало терапии с приема КФД или переключение пациентов на КФД сопровождалось значительным повышением приверженности терапии [13].

Кроме того, имеются свидетельства более выраженной эффективности компонентов в составе КФД по сравнению с эффективностью препаратов в индивидуально подобранных дозировках в составе комбинации, за счет изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств компонентов. Например, Stephen R. Donahue и соавт. показали, что применение КФД глибенкламида и метформина увеличивает Cmax на 16% и приводит к значительному снижению интенсивности роста уровня ППГ по сравнению с приемом комбинации нефиксированных доз препаратов [14].

Заключение

Комбинированная терапия метформином и глимепиридом способна приводить к улучшению показателей углеводного обмена у больных СД2. Применение данной комбинации препаратов демонстрирует высокий уровень безопасности за счет низкого риска развития гипогликемий (симптоматических, ночных, бессимптомных и особенно тяжелых) и отсутствия других НЯ. Неоспоримым преимуществом данной терапии служит отсутствие прибавки массы тела, что позитивно сказывается на показателях углеводного обмена. Кроме того, применение фиксированных комбинаций препаратов, таких как Амарил®М, делает режим лечения более удобным и повышает комплаентность пациентов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной публикации.

Благодарности

Благодарим всех исследователей, принимавших участие в клиническом исследовании GLMET_L_06048.