Оптимизация скрининга для раннего выявления нарушений углеводного обмена

Распространенность сахарного диабета (СД) в мире в настоящее время достигла катастрофических масштабов. По данным Международной Диабетической Федерации (МДФ), в настоящее время в мире насчитывается 371 млн больных СД, что составляет 8,3% от населения Земли. В результате растущей эпидемии ожирения и старения населения к 2030 г. число больных СД достигнет 552 млн человек [1]. По данным МДФ 2009 г., Россия занимает пятое место в мире по численности больных СД после Индии, Китая, США и Бразилии [2]. Рост распространенности происходит в основном за счет СД 2 типа (СД2), на который приходится 85–95% от всех случаев СД в развитых странах [3]. При этом у большинства больных СД2 заболевание длительно протекает скрыто, приводя к развитию поздних осложнений. Данные контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных в ФГБУ Эндокринологический научный центр за период 2005 – 2010 гг., свидетельствуют о том, что реальное число пациентов с СД превышает зарегистрированное в 2–3 раза. Фактическая распространенность осложнений СД превышает регистрируемую распространенность, при этом у 40–55% больных осложнения своевременно не диагностируются [4]. Исследования, проведенные в Московской области, показали, что распространенность скрыто протекающего СД достигает 7% [5–7].

Лечение осложнений, ранний выход на инвалидность больных СД требуют больших затрат как от общества в целом, так и от каждого больного, что определяет актуальность поиска новых подходов к ранней диагностике и лечению СД. Эффективные программы скрининга помогают выявить нарушения углеводного обмена на ранних стадиях и способствуют профилактике СД, а также его осложнений.

Целью данной работы является Оценить реальную распространенность СД2 и ранних нарушений углеводного обмена у лиц с повышенным риском развития заболевания, разработка оптимальной модели скрининга нарушений углеводного обмена как неотъемлемого компонента профилактики СД2.

Материал и методы

Скрининг для выявления нарушений углеводного обмена организован в рамках выездной работы эндокринологического лечебно-диагностического модуля (диамобиля).

На первом этапе за месяц до приезда диамобиля через терапевтов, врачей общей практики среди населения распространялись опросники, созданные Финской диабетической ассоциацией (FINDRISK), включающие информацию о возрасте, индексе массы тела, окружности талии, физической активности, особенностях питания, наличии регулярной гипотензивной терапии, данных о предшествующей гипергликемии, наследственности по СД. Каждый из параметров оценивается от 0 до 5 баллов.

На втором этапе из лиц, набравших 12 и более баллов по итогам заполнения опросника, формировалась группа риска развития СД2, которая приглашалась в диамобиль для обследования. Все лица этой группы были оповещены, что должны явиться натощак после 12-часового голодания.

Третий этап заключался в проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) и определения уровня HbA1c для выявления нарушений углеводного обмена.

На четвертом этапе проводилась интерпретация результатов теста (установление диагноза СД2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенной гликемии натощак (НГН) согласно критериям ВОЗ 2006 г.) [8]. Всем лицам с впервые выявленными ранними нарушениями углеводного (РНУО) обмена были даны рекомендации по мерам профилактики СД2. Больные с выявленным СД2 были направлены в диамобиль для обследования на наличие поздних осложнений и назначения лечения.

Всем обследованным определяли гликемию натощак. При выраженной гипергликемии натощак ОГТТ не проводился, всем остальным был выполнен стандартный ОГТТ. Определение гликемии проводилось на портативном анализаторе для определения глюкозы плазмы HEMOCUE GlUCOSE 201+ (фирма-производитель HEMOCUE AB ANGELHOLM SWEDEN, регистрационный номер 0423141318). Прибор откалиброван по цельной капиллярной крови.

У 1377 человек был исследован уровень HbA1c. Анализ проводился на приборе Siemens Healthcare Diagnostics Inc. DCA Vantage Analyzer, регистрационный номер 133999. Исследование было выполнено в капиллярной крови.

Статистическая обработка материала проведена с использованием стандартного пакета программы Excel.

Результаты

Обследовано 2200 лиц группы риска развития СД2, 312 (14,18%) мужчин и 1888 (85,82%) женщин. По возрасту обследованные были разделены на следующие группы: до 45 лет – 265 человек (12,1%), от 45 до 64 лет – 1411 (64,1%), старше 65 лет – 523 (23,8%).

На основании проведения ОГТТ нарушения углеводного обмена среди лиц группы риска выявлены у 1176 человек (53,5%): СД2 – у 587 человек (26,7%), PHУО – у 589 человек (26,8%). При этом НГН выявлена у 199 (9,1%), изолированная НТГ (и-НТГ) – у 266 лиц (12,1%), сочетание НТГ и НГН – у 124 человек (5,6%) (рис. 1).

С возрастом отмечено закономерное увеличение доли лиц с нарушениями углеводного обмена (до 45 лет – 29,4%, после 65 лет – 64,8%). При этом значительно возрастала распространенность скрыто протекающего СД2 (до 45 лет – 10,2%, после 65 лет – 34,5%). С возрастом также увеличивалась распространенность и-НТГ и сочетания НТГ+НГН. Для НГН такой закономерности прослежено не было, так как это нарушение наиболее часто выявлялось в возрастной группе от 45 до 64 лет (9,6%). В более старшем возрасте процент лиц с НГН немного снижается (8,2%). Это можно объяснить тем, что НГН чаще возникает в более молодом возрасте и у части больных после 65 лет успевает перейти в СД2 (табл. 1).

Особенностью установления диагноза СД2 при помощи ОГТТ является то, что он может быть диагностирован по 1-й точке – повышению глюкозы плазмы натощак (ГПН), по 2-й точке (через 2 ч после нагрузки глюкозой) и одновременно по двум точкам. Чаще всего диагноз устанавливался на основании повышения ГПН (62,4%). В нашем исследовании у 37% с повышением ГПН гликемия через 2 ч была ниже диабетических значений, а у 25,4% нагрузка глюкозой не проводилась, так как были высокие показатели ГПН (табл. 2). Самый большой процент лиц, у которых диагноз СД2 был установлен по ГПН, был в группе до 45 лет (82,1%). При этом в этой группе вообще не было лиц, у которых СД2 был диагностирован изолированно по 2-й точке. После 45 лет выявление диабета по 2-й точке наблюдалось в среднем у 12,8% обследованных. Причем этот процент был максимальным у лиц в возрасте старше 75 лет (23,7%).

Также проанализирована распространенность СД2 на основании определения HbA1c у 1377 обследованных. В этой подгруппе по ОГТТ СД2 был диагностирован у 361 человека (26,2%), PHУО – у 369 человек (26,8%). На основании определения HbA1c диагноз СД2 был установлен у 235 обследованных (17,1%), что несколько меньше, чем по результатам ОГТТ. HbA1c<5,7% имели 620 обследованных (45%), а HbA1c от 5,7 до 6,4% – 522 человека (37,9%). Следует заметить, что, согласно стандартам Американской диабетической ассоциации, уровень HbA1c от 5,7 до 6,4% отнесен к ранним нарушениям углеводного обмена. Таким образом, в целом доля пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД2+PHУО) значительно не отличалась в зависимости от применяемого диагностического критерия HbA1c или ГП в ОГТТ (55 и 53%).[RAW][RAW][RAW][RAW][RAW][RAW][/DIV][DIV] [/DIV][DIV]Следует отметить, что 5,2% обследованных, у которых при ОГТТ не было выявлено нарушений углеводного обмена, имели HbA1c от 6,5% и выше, а у 33,9% лиц уровень HbA1с составил 5,7–6,4%. В то же время у больных с впервые выявленным СД по результатам ОГТТ, HbA1c<5,7% (норма) был в 20,2% (табл. 3). В группе с сочетанием НГН и НТГ отмечался самый большой процент лиц с HbA1c>[/RAW][/RAW][/RAW][/RAW][/RAW][/RAW]6,5% по сравнению с группами НГН и и-НТГ (табл. 3).

Среднее значение HbA1c у больных СД, диагностированного по ОГТТ, составило 6,6±1,26%, в группе с РНУО – 5,9±0,5% (и-НТГ – 5,8±0,6%, НТГ – 5,8±0,5%, НТГ+НГН – 5,99±0,5%), у лиц без нарушения углеводного обмена – 5,7±0,6%.

При сравнении двух диагностических критериев СД (ГП в ОГТТ и HbA1c) выявлено, что в целом процент совпадений в диагнозе СД составляет 39,2% (рис. 2). При этом процент совпадений больше у лиц старше 45 лет по сравнению с группой более молодого возраста. В группе моложе 45 лет больше доля больных СД2, установленным только по повышению HbA1c (26,7%).

Группы больных, которым установлен диагноз СД по ОГТТ и HbA1c, а также те, у кого выявлено совпадение диагноза СД по двум методам, практически не отличались по индексу массы тела (ИМТ) и окружности талии. Однако пациенты с СД2, установленным на основании повышенного HbA1c, были несколько моложе и среди них было больше женщин (табл. 4).

При использовании обоих диагностических критериев выявляется максимальное число больных СД2 31,1%.

Обсуждение

Основанием для выбора современных критериев диагностики по гликемии натощак и через 2 ч после нагрузки в ОГТТ послужили популяционные исследования, проведенные в Египте, среди индейцев Пима и жителей США (NHANS) [9]. Были установлены уровни ГПН (≥7 ммоль/л) и через 2 ч при проведении ОГТТ (≥11,1 ммоль/л), начиная с которых резко увеличивался риск развития ретинопатии. Следует признать, что полного консенсуса, с какого уровня гликемии натощак следует диагностировать СД, не существует до сих пор. Имеется целый ряд работ, результаты которых заставляют предположить, что риск микро- и, особенно, макрососудистых осложнений возрастает при уровнях гликемии ниже принятых для диагностики СД. Результаты метаанализа, в который были включены 18 исследований (175 152 участника), продемонстрировали: НГН (уровень ГПН 6,1–6,9 ммоль/л) и НТГ были ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых событий – относительный риск 1,20 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,28) и 1,20 (95% ДИ 1,07–1,34) соответственно [10].

Известно, что уровень гликемии в образце крови, взятом для анализа, постепенно снижается под влиянием гемолиза. Это обуславливает необходимость центрифугирования крови сразу после забора. При несоблюдении этого требования можно получить заниженный результат и не установить диагноз СД при его реальном наличии. Использование консерванта помогает решить проблему лишь частично.

Существующие ограничения в использовании ГП и ОГТТ для диагностики СД послужили основанием для введения нового критерия для выявления этого заболевания. HbA1c, отражая среднюю гликемию за 2–3 месяца, по мнению ряда экспертов, является более надежным критерием для диагностики СД, чем гликемия [11]. Имеется выраженная корреляция между уровнем HbA1c и риском ретинопатии, резкое увеличение процента ретинопатии зарегистрировано при уровне HbA1c более 6,5%. К преимуществам использования HbA1c для диагностики СД относятся: отсутствие необходимости в соблюдении статуса строго натощак; меньшее влияние стресса и сопутствующих острых заболеваний; лучшие возможности по транспортировке образцов для анализа.

Кроме того, уровень HbA1c относительно стабилен в образце крови, взятом для анализа [12, 13]. Вариабельность HbA1c при повторном заборе составляет менее 2%, а для ГПН – 12–15% [14, 15]. Следует отметить, что использование HbA1c в качестве критерия диагностики СД возможно, только если тест проведен на анализаторе с использованием стандартизированного и сертифицированного метода. Точность метода зависит от общей аналитической ошибки метода, которая складывается из коэффициента индивидуальной биологической вариации, смещения значений относительно референс-метода и коэффициента аналитической вариации. Последние два показателя и определяют пригодность анализатора для диагностики СД. По современным международным требованиям, коэффициент аналитической вариации не должен быть более 4%, смещение относительно референс-методики – не более 0,35% [16]. По мнению экспертов Американской диабетической ассоциации, критерии должны быть более жесткие: коэффициент вариации не более 3%, смещение – не более 0,25% [17]. Подобным критериям удовлетворяют автоматические анализаторы, на которых HbA1c определяется методом ионообменной хроматографии высокого давления. Однако далеко не все лаборатории в настоящее время оснащены подобными дорогостоящими анализаторами, и их проблематично использовать для массовых скринингов, так как возникает проблема транспортировки образцов. Поэтому, все чаще используются портативные анализаторы, которые работают в режиме point-of-care (проведение анализа в момент забора образца крови). Однако не все портативные анализаторы пригодны для диагностики СД, так как обладают различными техническими характеристиками (коэффициентом вариации и % смещения). Анализатор DCA Vantage соответствует критериям сертификации NGSP (The National Glycohemoglobin Standartization Program), что подтвердило специальное исследование точности портативных анализаторов. При этом 6 из 8 анализаторов разных производителей были признаны независимыми исследователями не обеспечивающими приемлемой аналитической точности [18].

Ряд исследователей указывали на то, что одновременно диагностических критериев по уровню HbA1c и по гликемии достигают далеко не все больные. Наше исследование показало, что процент совпадений в установлении диагноза СД по двум критериям составил в среднем 39%. При этом доля лиц с нарушениями углеводного обмена (СД2 и PHУО) значимо не отличается в зависимости от используемого диагностического критерия, хотя показатель распространенности СД2 ниже при диагностике по HbA1c в сравнении с ГП в ОГТТ (17 и 26,7%).

Следует отметить, что достаточно часто диагноз СД может быть установлен только по повышению ГПН или через 2 ч в тесте ОГТТ, в то время как второй показатель не достигает диагностических уровней, и это не считается серьезным ограничением метода диагностики СД по гликемии. Следует помнить, что решение о характере и объеме сахароснижающей терапии после установления диагноза принимается на основании уровня HbA1с. Поэтому определение этого показателя в любом случае необходимо при установлении диагноза СД. Интересно отметить, что 5,2% лиц группы риска в нашем исследовании имели HbA1c≥6,5% при нормальных показателях ОГТТ. После получения второго повышенного уровня HbA1с им была назначена медикаментозная сахароснижающая терапия. Этого не произошло бы, если бы диагноз устанавливался только на основании ОГТТ.

В настоящее время HbA1c широко рекомендован в качестве теста для диагностики диабета, в то же время, каким образом он может быть использован для выявления лиц с предиабетом, остается не до конца ясным. Американская диабетическая ассоциация ввела в свои стандарты диагностику предиабета при уровне HbA1c 5,7–6,4% [19]. Однако некоторые исследователи предлагают для этих целей использовать другие интервалы HbA1c: 6,0–6,4% и 5,5–6,4% [20]. В нашем исследовании у 37,9% обследованных уровень HbA1c был в пределах от 5,7 до 6,4%, что превышает распространенность PHУО, диагностированных по ГП в ОГТТ.

Таким образом, в настоящее время гликированный гемоглобин является надежным критерием диагностики СД2, так как позволяет сразу же принять решение о необходимости медикаментозной сахароснижающей терапии. Использование HbA1c в качестве диагностического критерия предиабета также представляет большой интерес, так как значительно упрощает процесс скрининга.

Выводы

1. Поэтапная модель скрининга (по ОГТТ) для выявления нарушений углеводного обмена, используемая в рамках работы диамобиля, сделала возможным выявить нарушения углеводного обмена у 53,5% лиц группы риска (СД2 – 26,7%, PHУО – 26,8%)

2. Использование HbA1c в качестве диагностического критерия при проведении массового скрининга для выявления нарушений углеводного обмена позволило выявить СД2 у 17,1% лиц группы риска и оперативно принять решение о назначении сахароснижающей терапии.

3. Общая распространенность СД2 по двум диагностическим критериям (гликемия в ОГТТ и HbA1c) составила 33,1%, однако сахароснижающая медикаментозная терапия была назначена 17% больных с HbA1c≥6,5%.

4. Доля больных с нарушениями углеводного обмена (СД, предиабет) примерно одинакова при использовании в качестве диагностического критерия HbA1c и ГП в ОГТТ. Совпадения в диагнозе СД2 по двум критериям (HbA1c и ГП в ОГТТ) отмечены в 39,2%.

5. При проведении массовых скринингов определение HbA1c по сравнении с ОГТТ существенно сокращает время обследования, исключает риск ошибки из-за несоблюдения тощакового статуса пациентом, позволяет сразу принять решение о необходимости медикаментозного лечения СД2.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов при написании данной статьи.

Финансирование научной работы: указанная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований института.