Перспективы применения финеренона в российской популяции пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа. Резолюция междисциплинарного Совета экспертов

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и хроническая болезнь почек (ХБП) — важнейшие медико-социальные проблемы, требующие комплексного подхода к оценке эпидемиологических, диагностических и клинических аспектов, направленных на их раннее выявление, профилактику развития и прогрессирования.

По данным IDF (International Diabetes Federation; Международная федерация диабета), распространенность сахарного диабета (СД) увеличивается с каждым годом. Согласно оценкам IDF, 463 млн людей имели СД в 2019 г., в 2021 г. их количество достигло 537 млн [1][2]. Данные Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД) подтверждают неуклонный рост распространенности СД в Российской Федерации — за последние 20 лет число пациентов с СД увеличилось более чем на 2,8 млн [3]. По состоянию на 15.11.2022 количество пациентов с СД в РФ увеличилось на 244 003 в течение 2022 г. и составило 4 932 503 человека (diaregistry.ru). По данным ФРСД, более 90% случаев приходится на СД2 — 4 551 899 пациентов [3][4]. При этом с ростом распространенности СД увеличивается число связанных с ним осложнений, в частности ХБП [3][5].

По данным различных источников, около 9–11% людей имеют ХБП, и их количество неуклонно увеличивается с ростом населения планеты [6]. Согласно расчетным данным, количество пациентов с ХБП в мире превышало 840 млн в 2017 г. и 860 млн — в 2020 г. [7][8]. В настоящее время СД — наиболее значимая причина развития ХБП. В РФ, по данным ФРСД, частота ХБП при СД 1 типа (СД1) составляет 25,9%, при СД2 — 18,4%. При этом фактическая распространенность ХБП среди пациентов СД может быть значительно выше, достигая >40% у пациентов с СД2 [3][5][9].

Приводя к терминальной почечной недостаточности (ТПН), требующей применения заместительной почечной терапии (ЗПТ), ХБП на фоне СД2 также ассоциирована с многократным ростом сердечно-сосудистых (СС) рисков [5]. Согласно данным исследования Глобального бремени болезни (Global Burden of Disease), именно ХБП вследствие СД2 (по сравнению с ХБП другой этиологии) вносит основной вклад в 8,1 млн потерянных лет здоровой жизни в результате потери трудоспособности или смерти вследствие дисфункции почек [6]. Эти данные определяют ХБП на фоне СД2 как важную медико-социальную проблему, оказывающую существенное влияние на качество жизни и прогноз пациентов [5][6].

В марте 2022 г. на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России состоялся Совет экспертов, на котором были обсуждены неудовлетворенные диагностические и терапевтические потребности пациентов с ХБП и СД2 в РФ, а также потенциал новых терапевтических подходов с применением финеренона в комплексной стратегии кардиоренопротекции и улучшении прогноза для этой популяции пациентов.

НЕУДОВЛЕТВОРЕННЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ХБП И СД2 В РФ (МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ)

Экспертами был отмечен ряд барьеров в диагностике и лечении ХБП на фоне СД2, существующих в текущей клинической практике и стоящих на пути достижения улучшения прогноза у пациентов. В частности, среди них выделены неудовлетворительная/несвоевременная диагностика, особенно касающаяся ранних стадий ХБП, изменение фенотипа ХБП на фоне СД2, множественность механизмов повреждения органов-мишеней, продолжающееся прогрессирование почечной дисфункции даже при своевременном назначении существующих ренопротективных средств и отсутствие в текущей врачебной практике новых лекарственных препаратов.

Основными диагностическими критериями ХБП вследствие СД являются суточная альбуминурия (АУ) ≥30 мг/24 ч (или отношение альбумин/креатинин (А/Кр) ≥30 мг/г) и/или снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м² в течение ≥3 мес [10][11]. В соответствии с национальными рекомендациями для максимально раннего выявления ХБП необходимо проведение ежегодной оценки рСКФ и АУ у всех пациентов с СД2 [10][12]. Недостаточная регулярность и/или неполная оценка данных показателей (определение только рСКФ или АУ) на практике зачастую приводит к поздней диагностике ХБП. Фактическая распространенность ХБП у пациентов с СД2, согласно результатам активного скрининга, в 3,4 раза превышала регистрируемую в ФРСД [13]. Изменение фенотипа заболевания в виде увеличения доли пациентов с неальбуминурическим вариантом течения ХБП (снижение рСКФ в отсутствие повышения альбумина мочи) — другая проблема, которая может затруднять выявление поражения почек вследствие СД2 [5][14].

В основе развития и прогрессирования ХБП и СС-осложнений у пациентов с СД2 лежат множественные патофизиологические механизмы, часть из которых находится вне терапевтического воздействия доступных в практике лекарственных препаратов. Помимо известных метаболических и гемодинамических нарушений, иные пути развития и прогрессирования, такие как воспаление и фиброз, также играют ключевую роль в поражении органов-мишеней при СД2. Так, одним из центральных механизмов индукции неинфекционного воспаления и фиброза почечной ткани в условиях СД2 и ХБП является гиперактивация минералокортикоидных рецепторов, выступая потенциальной терапевтической мишенью [15]. Вместе с тем в настоящее время в арсенале врачей отсутствуют лекарственные препараты из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), нацеленные на данный механизм повреждения органов-мишеней, с доказанным профилем эффективности в отношении прогрессирования ХБП и ее кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД [15][16].

Ренопротективный потенциал известных нестероидных АМКР, спиронолактона и эплеренона, был оценен в ряде сравнительно небольших (<200 пациентов в каждом) исследований, которые продемонстрировали возможность редукции протеинурии, однако без влияния на темпы прогрессирования ХБП и СС-риски. Помимо этого, вследствие блокирования рецепторов половых гормонов и повышения концентрации K⁺ крови у стероидных АМКР также имеются ограничения по профилю безопасности [17][18].

По мнению экспертов, преодолению вышеуказанных барьеров на пути достижения наилучшего прогноза у пациентов могут способствовать: актуализация проблемы ХБП на фоне СД2, повышение осведомленности не только эндокринологов и нефрологов, но и специалистов первичного звена (терапевтов, врачей общей практики) с целью улучшения ранней диагностики, оперативное внедрение в практику новых лекарственных препаратов.

Финеренон — первый представитель нового класса нестероидных АМКР с доказанным эффектом в отношении замедления темпов прогрессирования ХБП и снижения СС-рисков у широкого спектра пациентов с ХБП и СД2 [19]. Существенные различия по молекулярным характеристикам, механизму действия и клиническим эффектам между стероидными и нестероидными АМКР не позволяют говорить о них как об одном классе взаимозаменяемых препаратов [15][20].

В частности, финеренон отличается [15][20]:

• объемной нестероидной структурой молекулы, обусловливающей отличный от стероидных АМКР механизм (финеренон изменяет конформацию МКР в отличие от стероидных АМКР, препятствуя связыванию комплекса препарат–МКР с активаторами генов воспаления и фиброза) и большую селективность блокирования рецепторов, с закономерными различиями в клинических эффектах, в том числе, отсутствием нежелательных явлений (НЯ), связанных с блокированием рецепторов половых гормонов;
• фармакокинетическими характеристиками: меньший период полувыведения (финеренон t_1/2= 2,8 ч; эплеренон t_1/2 = 4–6 ч; спиронолактон t_1/2 = ≥24 ч), равномерное распределение между почками и сердцем (финеренон 1:1; эплеренон ~3:1; спиронолактон >6:1) и отсутствие активных метаболитов, что может обусловливать различия в органопротективных потенциалах препаратов и в степени их влияния на водно-электролитный баланс;
• большей аффинностью (силой связывания) к МКР, что может обусловливать его больший кардио- и ренопротективный потенциал, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований.

Таким образом, эксперты пришли к заключению о том, что финеренон является безальтернативным препаратом в отношении воздействия на патофизиологический путь гиперактивации МКР в поражении органов-мишеней, отвечая неудовлетворенной терапевтической потребности в обширной популяции пациентов с ХБП и СД2.

АНАЛИЗ ПРОФИЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФИНЕРЕНОНА В ОТНОШЕНИИ КАРДИОРЕНОПРОТЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХБП И СД2 (МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ)

В ходе совещания экспертами были обсуждены опубликованные данные двух завершенных клинических исследований финеренона III фазы среди пациентов с ХБП и СД2 (FIGARO и FIDELIO), а также результаты заранее запланированного объединенного анализа индивидуальных данных пациентов этих двух исследований (FIDELITY) [21–23].

FIDELIO и FIGARO — рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования, в которых изучали эффекты финеренона в дозировках 10 и 20 мг по сравнению с плацебо на фоне стандартной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в максимально переносимых дозах. Основные критерии включения пациентов в эти исследования: наличие СД2, возраст ≥18 лет, наличие ХБП (определяемой как А/Кр мочи 30–<300 мг/г и рСКФ ≥25–≤90 мл/мин/1,73 м² либо как А/Кр мочи ≥300–≤5000 мг/г и рСКФ ≥25 мл/мин/1,73 м²), концентрация K⁺ в сыворотке ≤4,8 ммоль/л. Исследования FIDELIO и FIGARO являлись комплементарными и имели схожий дизайн, методологию проведения и оценку результатов, что позволило провести их объединенный анализ FIDELITY. В результате увеличение числа наблюдений и диапазона выраженности дисфункции почек в анализе FIDELITY позволило получить надежные данные по профилям эффективности и безопасности финеренона в популяции пациентов с ХБП 1–4 стадий на фоне СД2 [21–23].

В FIDELITY эффекты финеренона в отношении пациент-ориентированных исходов оценивали на основании комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки и комбинированной почечной конечной точки. Комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала в себя время до смерти от СС-причин, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта, госпитализации по причине сердечной недостаточности. Комбинированная почечная конечная точка включала в себя время до развития ТПН (устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² или инициация ЗПТ), устойчивого снижения рСКФ на ≥57% от исходного уровня, смерти от почечных причин [23].

В популяции пациентов с СД2 и ХБП 1–4 стадий с умеренно повышенной или выраженной АУ (30–≤5000 мг/г) финеренон значимо снижал риск достижения комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки на 14% (отношение рисков (ОР)=0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,78–0,95; p=0,0018) (рис. 1а), а также снижал вероятность достижения комбинированной почечной конечной точки на 23% по сравнению с плацебо (ОР=0,77; 95% ДИ 0,67–0,88; p=0,0002) (рис. 1б). Данные эффекты финеренона были однонаправленны в отношении каждого компонента комбинированных конечных точек и не зависели от исходных значений рСКФ и АУ [23]. Более того, кардио- и ренопротективные эффекты финеренона не зависели от исходного уровня гликированного гемоглобина, его вариабельности или длительности диабета, что может свидетельствовать о целесообразности раннего назначения препарата при ХБП на фоне СД2, не дожидаясь достижения целевых значений HbA_1c [23][24].

Финеренон продемонстрировал позитивный эффект в отношении снижения АД. Максимальная разница в изменении систолического АД между группами финеренона (-3,2±15,0 мм рт. ст.) и плацебо (+0,5±14,6 мм рт. ст.) наблюдалась на 4-м месяце терапии и составила в среднем менее 4 мм рт.ст. Учитывая среднее значение систолического АД ~137 мм рт. ст. на момент начала исследования и отсутствие явных сигналов по безопасности в плане развития гипотензии можно говорить о безопасности и простоте назначения финеренона [23]. При этом применение финеренона у пациентов с ХБП и СД2 и сопутствующим повышением АД может иметь дополнительные клинические преимущества, в том числе в отношении кардио- и ренопротекции [25][26].

Таким образом, на основании обсуждения полученных в клинических исследованиях результатов эксперты пришли к заключению о том, что для финеренона характерны выраженные клинически значимые кардио- и ренопротективные эффекты, которые касаются широкого спектра пациентов СД2 с разной степенью выраженности дисфункции почек (от ХБП 1 стадии до ХБП 4 стадии). Назначение финеренона в рутинной практике пациентам с ХБП и СД2, характеристики которых аналогичны таковым в популяции пациентов FIDELITY, может позволить замедлить темпы прогрессирования ХБП и снизить риски неблагоприятных СС-событий.

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ФИНЕРЕНОНА (МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ)

Безопасность препарата является важным фактором, определяющим возможность его долгосрочного применения, включая приверженность к лечению, а также возможность достижения необходимых клинических эффектов. Кардиоренопротективный эффект финеренона в анализе FIDELITY был показан при регулярной терапии финереноном на протяжении 3 лет (медиана наблюдения). При этом финеренон в целом характеризовался благоприятным профилем безопасности с общим количеством НЯ, сравнимым с группой плацебо независимо от исходной рСКФ (<60 или ≥60 мл/мин/1,73 м²) [23].

Благодаря нестероидной структуре, селективности и механизму блокирования МКР для финеренона нехарактерны НЯ, свойственные стероидным АМКР, к которым относятся НЯ со стороны половой системы и гиперкалиемия [15]. В исследованиях финеренона на фоне его применения наблюдалась сопоставимая с плацебо частота любых НЯ со стороны половой системы (гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла) [23]. Следствием существенных различий стероидных и нестероидных АМКР является невозможность прямой экстраполяции данных по эффективности и безопасности финеренона на другие АМКР [27][28].

Финеренон характеризовался умеренным и предсказуемым влиянием на динамику изменения концентрации К⁺ крови. Максимальная разница в изменении K⁺ в сыворотке между двумя группами наблюдалась на 4-м месяце и составила 0,19 ммоль/л. Общая частота случаев гиперкалиемии была выше в группе финеренона по сравнению с плацебо (14% vs 6,9%). Вместе с тем количество случаев гиперкалиемии, имевшей клинические последствия, была сравнительно низкой. Так, доля пациентов с гиперкалиемией, потребовавшей прекращения терапии, составила 1,7% в группе финеренона и 0,6% в группе плацебо. В течение 3-летнего периода наблюдения среди более чем 13 000 пациентов, принимавших участие в исследованиях финеренона, не было зарегистрировано смертей, связанных с гиперкалиемией. Доля пациентов с развитием не менее опасного состояния гипокалиемии составила 1,1% в группе финеренона против 2,3% в группе плацебо [23].

Развитие гиперкалиемии на фоне приема стероидных АМКР — известный фактор, ограничивающий их применение в особенности у пациентов высокого риска развития данного НЯ, к которым относятся пациенты со сниженной функцией почек. Вероятно, фармакокинетические характеристики нестероидного АМКР финеренона (короткий период полувыведения, отсутствие активных метаболитов, равномерное распределение между почками и сердцем) обусловливают его меньшее влияние на задержку К⁺ в организме и возможность контроля риска развития гиперкалиемии [15][23]. Применение подходов, которые были реализованы в исследованиях финеренона для контроля риска гиперкалиемии, может позволить на практике достичь показателей безопасности, продемонстрированных в рандомизированных клинических исследованиях [17][28]. Данные подходы включали в себя регулярный мониторинг уровня К⁺ сыворотки крови каждые 4 мес и временное прекращение приема финеренона с возобновлением терапии с дозы 10 мг после нормализации K⁺ (<5,0 ммоль/л) (рис. 2) [23]. В реальной клинической практике следует применять и другие подходы для контроля гиперкалиемии: диета с ограничением К⁺; отмена пищевых добавок, содержащих калий; назначение препаратов, связывающих калий; изменение дозировки или отмена других препаратов, повышающих уровень K⁺; совместное применение с препаратами, снижающими уровень K⁺ (в т.ч. ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), диуретики) [11][17][29].

На основе проведенного анализа экспертами был сделан вывод о благоприятном профиле безопасности финеренона, который может позволить осуществлять длительную терапию у пациентов с ХБП и СД2, достигать желаемых долгосрочных кардио- и ренопротективных эффектов.

ЦЕННОСТЬ ФИНЕРЕНОНА ДЛЯ ЕГО ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХБП И СД2 (МНЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ)

В течение последних 2,5 декад базовая фармакотерапия у пациентов с ХБП и СД2 была основана на применении блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Несмотря на их кардио- и ренопротективные свойства, доказанные в ряде исследований и их метаанализов, остаточные риски прогрессирования ХБП и развития СС-осложнений оставались существенными. Последнее определяло явную неудовлетворенную потребность в новых фармакологических стратегиях лечения ХБП на фоне СД2. Появление в последние годы доказательств наличия ренопротективного и/или кардиопротективного эффектов у ряда сахароснижающих препаратов и у финеренона как первого представителя класса нестероидных АМКР определяет возможность применения в реальной клинической практике новых лечебных стратегий, основанных на комбинированной фармакотерапии [19][27].

Множественность механизмов развития и прогрессирования ХБП и СС-осложнений у пациентов с СД2 определяет патофизиологическую целесообразность многоцелевого воздействия для максимального улучшения прогноза. С клинических позиций резонно предполагать, что улучшение исходов может быть достигнуто при комбинации тех классов препаратов, которые: а) действуют на разные и независимые механизмы развития болезни и б) обладают доказанной эффективностью, проявляя ее независимо друг от друга [30].

В этой связи особый интерес представляют данные об эффективности финеренона в зависимости от параллельно проводимой терапии другими лекарственными препаратами. Анализ подгрупп в FIDELITY показал, что у пациентов с ХБП 1–4 стадий и СД2 кардио- и ренопротективные эффекты финеренона не зависели от проводимой терапии иНГЛТ-2 или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, препаратами с доказанными кардио- и ренопротективными свойствами [23][31]. Эти клинические данные в контексте разных механизмов действия соответствующих препаратов могут стать основой для формирования новых стратегий комбинированной терапии у пациентов с ХБП и СД2 [17][27][30].

В ходе совещания эксперты пришли к заключению о том, что высокие остаточные риски неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП и СД2 формируют потребность в оперативном внедрении в практику финеренона, препарата нового класса с независимым кардиоренопротективным эффектом. Применение иНГЛТ-2 и нестероидного АМКР финеренона в дополнение к стандартной терапии иАПФ или БРА может рассматриваться как основа фармакотерапии у пациентов с ХБП и СД2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХБП на фоне СД2 — важнейшая медико-социальная проблема, формирующая существенное бремя и риски для пациентов, а также нагрузку на систему здравоохранения. Несмотря на положительный эффект от применения зарегистрированных препаратов, у пациентов с ХБП и СД2 сохраняется высокий остаточный риск прогрессирования поражения почек и развития СС-осложнений. Одной из причин «упущенных» возможностей ренопротекции при СД2 является отсутствие воздействия применяемых препаратов на развитие воспаления и фиброза в почках. Финеренон — первый представитель нового класса нестероидных АМКР с доказанным эффектом в отношении замедления темпов прогрессирования ХБП и снижения СС-рисков у широкого спектра пациентов с ХБП и СД2. Кардио- и ренопротективное действие финеренона, вероятно, опосредовано механизмами противовоспалительных и антифибротических эффектов препарата в отношении почек и сердечно-сосудистой системы. Очевидные доказательства благоприятного профиля эффективности финеренона, независимого от применения другой фармакотерапии, определяют необходимость его включения в клинические рекомендации после регистрации в РФ и важность применения в реальной клинической практике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Все авторы принимали участие в Совете экспертов по анализу перспектив применения финеренона в российской популяции пациентов с ХБП и СД2, который проводился при поддержке АО «БАЙЕР», результаты которого легли в основу данной статьи.

Участие авторов. Шестакова М.В., Добронравов В.А. — концепция, редактирование и утверждение финального варианта рукописи; Аметов А.С., Анциферов М.Б., Батюшин М.М., Бобкова И.Н., Галстян Г.Р., Демидова Т.Ю., Климонтов В.В., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Прокопенко Е.И., Чеботарева Н.В., Шамхалова М.Ш. — написание, редактирование и утверждение финального варианта рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в написание рукописи и подготовку рукописи к печати.