Клинико-эпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в Российской Федерации: объединенный анализ данных исследований за период 2005–2022 гг.

ОБОСНОВАНИЕ

Синдром гипогонадизма у мужчин нередко сопровождает сахарный диабет 2 типа (СД2), при этом данные заболевания оказывают взаимное отягощающее влияние [1–3]. Так, известно, что ключевые компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение и СД2, посредством различных механизмов подавляют гонадотропную функцию гипофиза, приводя к дефициту тестостерона, который, в свою очередь, оказывает негативное воздействие на жировой и углеводный обмен, что в итоге формирует патологический «порочный круг» [4–7]. По сравнению со здоровыми мужчинами у лиц с СД2 в среднем уровень общего тестостерона на 2,5 нмоль/л ниже, а распространенность гипогонадизма выше по оценкам как отечественных [8–10], таки зарубежных исследований [7][11–13] и может составлять более 50%. По данным И.А. Хрипун и соавт. (2021 г.), лабораторно подтвержденный гипогонадизм был выявлен у 124 (44,9%) из 276 включенных в анализ мужчин с СД2 [8]. А в исследовании Т.Ю. Демидовой и соавт. (2022 г.) данный показатель составил 50,81% (63 из 124 пациентов) [9]. В России за период с 2005 по 2022 гг. проведен ряд одно- и многоцентровых исследований, посвященных изучению клинико-эпидемиологических характеристик и отягощающих факторов синдрома гипогонадизма у мужчин с разной степенью контроля и длительностью СД2 и различной выраженностью избыточной массы тела [14–18]. Однако данные этих исследований никогда не анализировались интегративно, что снижало как статистическую мощность, так и репрезентативность. Суммарная оценка первичных данных вышеуказанных исследований, выполненных на различных по характеристикам и объему выборках пациентов, обеспечит достаточную репрезентативность данных и позволит экстраполировать результаты на российскую популяцию пациентов с СД2 в целом.

ЦЕЛЬ

Оценка клинико-эпидемиологических характеристик и отягощающих факторов синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Объединенный анализ данных, полученных в результате сплошных одномоментных скрининговых одно- [15][17][18] и многоцентровых [14][16] неинтервенционных исследований, проведенных на территории Российской Федерации в период с 2005 по2022 гг.

Место и время проведения исследования

Место проведения. В исследование были включены мужчины с СД2, обратившиеся за медицинской помощью в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России РФ, а также в другие медицинские организации различных регионов Российской Федерации [14–18]. Организация исследований в региональных центрах и обработка полученных данных осуществлялись под руководством ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России РФ.

Время исследования. Анализ материала, собранного в период с 2005 по 2022 гг.

Изучаемые популяции

Критерии включения: мужской пол, возраст 40–65 лет, установленный диагноз СД2 в соответствии с действующими рекомендациями [19].

Критерии невключения: нарушения пола и развития; отсутствие одного из яичек, крипторхизм, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания.

Критерии исключения: не предусмотрены.

Описание медицинского вмешательства

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены.

Основной исход исследования

Показатель частоты встречаемости синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2, а также его связь с компенсацией углеводного обмена, наличием осложнений и получаемой сахароснижающей терапией.

Дополнительные исходы исследования

Оценка отягощающего влияния возраста и ожирения в отношении гипогонадизма.

Анализ в подгруппах

Проведено сравнение групп гипо- и эугонадных пациентов по всей выборке. Кроме того, выполнен дополнительный анализ групп мужчин в зависимости от возраста, уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), индекса массы тела (ИМТ) для оценки ассоциации между частотой развития гипогонадизма, степенью его тяжести и возрастом, гликемическим контролем, выраженностью избыточной массы тела.

Методы

Анамнестические данные были получены путем опроса, а также анализа медицинской документации. При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение уровня общего тестостерона выполнялось с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе Vitros 3600 (Johnson and Johnson, США) методом усиленной хемилюминесценции в 4 из 5 включенных в анализ исследований [14–17], а также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Agilint 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500 в последнем исследовании [18]. Референсные значения во всех случаях были одинаковы — лабораторным подтверждением гипогонадизма являлся уровень общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л. Уровень HbA_1c определялся методом ионобменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с помощью автоматического анализатора BIO-RAD D10.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: не рассчитывался, в анализ были включены данные всех пациентов, соответствующих критериям включения [14–18].

Этическая экспертиза

Включенные в объединенный анализ данных исследования были одобрены на заседаниях соответствующих локальных этических комитетов [14–18]. Поскольку все материалы для проведения данного анализа были получены из результатов рутинной клинической практики, подписание пациентами информированного согласия на участие в исследовании не требовалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники объединенного анализа исследований

В анализ были включены 1576 мужчин с СД2. Общая характеристика выборки пациентов представлена в табл. 1.

Основные результаты исследования

У всех мужчин, включенных в объединенный анализ, наблюдались те или иные неспецифические симптомы, потенциально являющиеся клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. При этом снижение уровня общего тестостерона было выявлено у 893 мужчин. Таким образом, частота встречаемости синдрома гипогонадизма составила 56,7%.

При сравнении групп гипо- и эугонадных пациентов были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).

Пациенты с гипогонадизмом были статистически значимо старше, имели худшие показатели гликемического контроля и более выраженное ожирение по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона.

Оценка частоты встречаемости осложнений СД2 и анализ получаемой сахароснижающей терапии проводились только в 3 из 5 рассматриваемых исследованиях [14][15][18], в связи с чем сравнение пациентов по вышеуказанным показателям проведено отдельно (табл. 3).

В ходе сравнения пациентов с гипогонадизмом и его отсутствием по имеющимся осложнениям и сахароснижающей терапии была выявлена статистически значимо большая распространенность макроангиопатий (ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, синдром диабетической стопы (СДС)) и полинейропатии в группе больных с гипогонадизмом по сравнению с пациентами без такового. При этом достоверных различий в частоте встречаемости микроангиопатий (ретинопатия и нефропатия), а также острого инфаркта миокарда (ОИМ) получено не было. Значимых различий по принимаемой сахароснижающей терапии также выявлено не было.

Дополнительные результаты исследования

Учитывая статистически значимую разницу групп пациентов с гипогонадизмом и без него, в возрасте, массе тела и адекватности контроля углеводного обмена, а также достаточный суммарный объем выборки, мы провели дополнительный анализ вподгруппах пациентов с целью более детальной оценки влияния возрастного фактора, массы тела и контроля СД2 на частоту встречаемости синдрома гипогонадизма и уровень общего тестостерона.

Кроме того, получены статистически значимые различия в показателях частоты встречаемости гипогонадизма у мужчин с уровнем HbA_1c <6,5% — 44,8% в сравнении с мужчинами с уровнем HbA_1c 6,5–7,9% — 57,2% (р<0,001), с группой HbA_1c 8,0–9,9% — 57,7% и группой HbA_1c ≥10,0% — 66,6% (p<0,001). При этом частота встречаемости гипогонадизма статистически значимо не различалась у пациентов в группе HbA_1c 6,5–7,9% в сравнении с группой HbA_1c 8,0–9,9% (p=1,0), но различались в сравнении с группой HbA_1c ≥10,0% (p=0,011). Частоты встречаемости гипогонадизма в группах HbA_1c 8,0–9,9% и ≥10,0% также статистически значимо различались (p=0,016). Что касается уровня тестостерона, то у мужчин с уровнем HbA_1c <6,5% данный показатель составил 12,5 [ 8,3; 15,6] нмоль/л и статистически значимо не отличался от наблюдаемого у пациентов в группе HbA_1c 6,5–7,9% — 11,0 [ 8,1; 15,0] нмоль/л (p=0,08), однако был статистически значимо более высоким, нежели в группах с HbA_1c 8,0–9,9% — 11,0 [ 8,0; 14,4] нмоль/л (p=0,013) и HbA_1c ≥10,0% — 9,7 [ 7,2; 13,3] (p<0,001). Также уровни общего тестостерона статистически значимо не различались в группах HbA_1c 6,5–7,9% и HbA_1c 8,0–9,9% (p=0,474), но различались в сравнении с группой HbA_1c≥10,0% (p=0,002). Уровни тестостерона в группах HbA_1c 8,0–9,9% и ≥10,0% статистически значимо различались (p=0,011).

Нежелательные явления

Не отмечались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У 56,7% мужчин с СД2 выявлен синдром гипогонадизма. Его развитие ассоциировано с ожирением и неудовлетворительным контролем углеводного обмена, а также дополнительным влиянием возрастного фактора.

Обсуждение основного результата исследования

Зарубежные и отечественные исследования демонстрируют высокую частоту встречаемости синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2, при этом известным фактом является выраженная вариабельность данного показателя — от 15 до 80% по разным данным [7][9][11][13][20]. Что, вероятно, обусловлено рядом факторов: возрастом пациентов, наличием и выраженностью ожирения, степенью контроля СД2 [4][21][22]. Так, в одном из включенных в наш анализ отечественном исследовании 2005 г. с выборкой 82 стационарных пациентов средней возрастной группы с наличием множественных осложнений СД2 и сопутствующих заболеваний частота встречаемости дефицита тестостерона составила 68–83% в зависимости от метода его выявления (68,3% при определении общего тестостерона методом ИФА и 83% при расчете его свободной фракции соответственно) [15]. Несоответствие показателей общего и свободного тестостерона связано с возрастным увеличением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводящим к ускоренному падению концентрации свободного тестостерона на фоне его общего снижения [4]. В проводимом нами анализе оценка свободного тестостерона не осуществлялась в связи с малым объемом первичных данных по вышеуказанному показателю. Полученные нами данные сопоставимы с результатами недавнего одноцентрового исследования 2022 г., проведенного на выборке из 505 также стационарных коморбидных пациентов с определением общего тестостерона методом ВЭЖХ-МС/МС, в котором частота встречаемости синдрома гипогонадизма составила 70,3% [18]. При этом в многоцентровом отечественном исследовании, проведенном в 2019 г. среди 554 мужчин с СД2, распространенность гипогонадизма составила лишь 32,7% [16]. Стоит отметить, что выборка характеризовалась хорошим контролем углеводного обмена. Суммарный анализ первичных данных 5 отечественных исследований, проведенных в течение 18 лет среди стационарных и амбулаторных пациентов в различных медицинских центрах России, показал распространенность синдрома гипогонадизма среди мужчин с СД2 в российской популяции 56,7%.

Распространенность гипогонадизма увеличивается с возрастом. Полученные нами результаты сопоставимы с данными большинства зарубежных исследователей [22–26]. Так, средний уровень общего тестостерона в плазме существенно не меняется до 50–55 лет, а затем снижается со скоростью примерно 1% в год [26], в то время как свободный тестостерон начинает снижаться примерно с 35 лет [27][28]. Однако Массачусетское исследование старения у мужчин демонстрирует несколько иные цифры: снижение секреции общего тестостерона происходит на 2,8% в год (согласно более ранним данным, на 0,4% в год), а свободного — на 2,5% в год (согласно более ранним данным, на 1,2% а год) [23][24].

В основе патогенеза возрастного снижения выработки тестостерона лежит ряд процессов. Так, у пожилых мужчин изменяется характер секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ): возрастает частота пиков выброса гормона и снижается их амплитуда, что, по мнению некоторых ученых, может приводить к снижению чувствительности клеток Лейдига к стимулирующему влиянию ЛГ [29]. Кроме того, эти же работы демонстрируют нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. При этом экзогенное введение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводит к восстановлению ритма секреции ЛГ, что наглядно демонстрирует первичное нарушение на уровне гипоталамуса и роль его дисфункции в патогенезе возрастного андрогенного дефицита [30]. В то же время длительные инфузии ГнРГ у данной группы пациентов не приводят к полному восстановлению тестикулярной продукции тестостерона, что, вероятно, связано с параллельно развивающимся повреждением на уровне клеток Лейдига, которое прогрессирует по мере увеличения возраста пациентов [30–32].

Кроме того, не стоит забывать и об упомянутом выше возрастном увеличении синтеза ГСПГ печенью и ингибирующем влиянии непосредственно тестостерона на выработку ГСПГ.

Таким образом, в основе возрастного снижения уровня тестостерона можно выделить два ключевых патогенетических механизма: непосредственное снижение секреции тестостерона в яичках (снижение стимулирующего влияния ЛГ и дисфункция клеток Лейдига) и повышение концентрации ГСПГ.

Значимое влияние на сроки наступления возрастного мужского гипогонадизма оказывают тяжелые соматические заболевания, сдвигающие физиологические сроки наступления снижения секреции андрогенов в среднем на 5–7 лет. Среди хронических заболеваний, ускоряющих развитие возрастного андрогенного дефицита, основное значение имеют ожирение и СД2 [4].

Выявленная в нашей работе зависимость частоты встречаемости гипогонадизма и уменьшения уровней общего тестостерона от выраженности ожирения была продемонстрирована в различных исследованиях и обусловлена функциональным нарушением отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички [6][7][33–35]. В основе данного состояния лежит ряд механизмов. Так, известно, что фермент ароматаза избыточной жировой ткани в повышенных количествах превращает андрогены (тестостерон и андростендион) в эстрогены [36][37], которые подавляют (по амплитуде и частоте) секрецию как ГнРГ, так и ЛГ, что в итоге проявляется снижением уровня тестостерона в крови, т.е. вторичным, в подавляющем большинстве нормогонадотропным и потенциально обратимым при устранении ожирения, гипогонадизмом [34]. Кроме того, ранее была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при экзогенном введении ГнРГ мужчинам с СД2 и ожирением [38], а также показано, что гипогонадизм может развиться в связи с резистентностью центральных гипоталамо-гипофизарных структур к лептину при ожирении и нарушением секреции ГнРГ и гонадотропинов на этом фоне [39].Функциональное подавление регуляторных гормонов под действием вышеописанных факторов приводит к снижению их стимулирующего влияния на стероидогенез в клетках Лейдига.

Проведенный анализ исследований российской популяции показал, что сам по себе неудовлетворительный контроль углеводного обмена ассоциируется со снижением уровня тестостерона, что согласуется с рядом зарубежных публикаций [35][40].В основе патогенеза взаимного влияния гипергликемии и выработки тестостерона клетками Лейдига лежит, вероятно, ряд механизмов. Так, в недавних исследованиях было показано, что опосредованная гипергликемией активация Toll-like рецептора 4 (TLR4) в клетках яичек, особенно в клетках Лейдига, может вызывать окислительный стресс и воспаление, что, в свою очередь, приводит к дисфункции яичек [41][42]. Более ранние исследования, в том числе на животных моделях, также демонстрируют повышение концентрации прооксидантных и снижение концентрации антиоксидантных веществ при СД [43][44].

Что касается тестостерона, то он, вероятно, оказывает двойной эффект на углеводный обмен:

1. повышает чувствительность тканей к инсулину за счет прямого воздействия на экспрессию генов инсулинового рецептора B-подтипа (IR-β), субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) протеинкиназы В (Akt-2), транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4) [5][45];
2. повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина за счет прямого воздействия на андрогенный рецептор в β-клетках, потенцирующий инсулинотропное действие глюкагоноподобного пептида-1 [46].

При этом в литературе не представлены исследования, демонстрирующие значение HbA_1c, при котором сначала стоит приступить к коррекции углеводного обмена и только при достижении целевого уровня этого показателя оценивать и при необходимости корректировать андрогенный статус мужчины. В связи с этим вызывает интерес выявление этого уровня. По данным нашего анализа и недавнего исследования [17], однозначное негативное влияние на частоту встречаемости синдрома гипогонадизма и его тяжесть оказывает уровень HbA_1c более 9,9%, что требует первичной коррекции углеводного обмена с оценкой половых гормонов в динамике. В отношении уровней общего тестостерона существенное влияние на них оказывает также лишь выраженная декомпенсация углеводного обмена, характеризующаяся повышением уровня HbA_1c до 10,0% и более. Что касается пациентов с HbA_1c в интервале 6,5–9,9%, то точных доказательств наличия ассоциаций между уровнем HbA_1c и выработкой тестостерона не выявлено. Согласно полученным нами данным, основное влияние на выработку тестостерона во всех группах исследования оказывает выраженность ожирения, вне зависимости от степени декомпенсации углеводного обмена, и лишь при уровне HbA_1c от 10% влияние декомпенсации углеводного обмена становится значимым.

По данным нашего анализа исследований российской популяции оказалось, что развитие гипогонадизма у мужчин с СД2 ассоциировано с макрососудистыми осложнениями (ИБС, СДС, ОНМК в анамнезе), что подтверждает значимость дефицита андрогенов в патогенезе атеросклеротических изменений сосудистой стенки, нарушений липидного обмена [18][47–49]. В целом современные эпидемиологические исследования однозначно указывают на ассоциацию низкого уровень тестостерона крови с дислипидемией [50–52]. Мужчины с гипогонадизмом имеют проатерогенный профиль липопротеинов с низким уровнем липопротеинов высокой плотности и высоким уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. В нашем исследовании мы не оценивали липидный профиль пациентов в связи с недостаточным объемом первичных данных по этим показателям. Что касается полученных данных по ОИМ, то отсутствие значимых различий в частоте перенесенных ОИМ, вероятно, может быть связано с высокой частотой безболевых форм ишемии миокарда и недостаточной выявляемостью ОИМ в связи с этим [21].

Кроме того, получены данные об ассоциации гипогонадизма с развитием диабетической нейропатии. Это согласуется с имеющимися немногочисленными данными о том, что метаболиты тестостерона, а также фармакологические средства, повышающие его уровень, являются нейротропными и рассматриваются рядом авторов как протективные средства против диабетической периферической нейропатии и диабетической энцефалопатии [53][54].

Проведенный нами анализ не продемонстрировал различий в частоте встречаемости микроангиопатий (ретинопатия и нефропатия), что, вероятно, указывает на отсутствие выраженного влияния гипогонадизма на патогенез данных диабетических осложнений.

Значимых различий в характере принимаемой сахароснижающей терапии также выявлено не было.

Ограничения исследования

Учитывая ассоциацию неудовлетворительного контроля углеводного обмена и ожирения с дефицитом тестостерона, можно сделать вывод, что тяжесть данных состояний может влиять на частоту встречаемости гипогонадизма в других выборках.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром гипогонадизма был выявлен у 56,7% мужчин с СД2. Его развитие обусловлено возрастом, ожирением, нарушением контроля углеводного обмена. Синдром гипогонадизма ассоциирован с развитием диабетических макроангиопатий иполинейропатии. Выраженное нарушение контроля углеводного обмена (HbA_1c 10% и более) снижает выработку тестостерона и повышает распространенность гипогонадизма.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Чернова М.О. — сбор и обработка научного материала, написание текста; Есауленко Д.И. — сбор и обработка научного материала; Роживанова Е.Р. — сбор литературного материала, обработка научного материала, написание текста; Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор научного материала, редактирование текста; Мельниченко Г.А. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.