Частота встречаемости и отягощающие факторы синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и синдром гипогонадизма у мужчин часто сопутствуют друг другу [1–3]. Дефицит тестостерона играет важную роль в развитии нарушений жирового и углеводного обмена [4][5]. А компоненты метаболического синдрома (в частности СД2 и ожирение), в свою очередь, влияют на гипоталамо-гипофизарно-гонадную функцию, приводя к развитию гипогонадизма [6][7]. Таким образом формируется «порочный круг». Уровень тестостерона у лиц с СД2 ниже, чем у здоровых мужчин, в среднем на 2,5 нмоль/л, а распространенность гипогонадизма при СД2 выше, чем у лиц без диабета, и, по данным разных исследователей, может составлять более половины случаев [7–9]. Это значительно выше, чем распространенность возрастного дефицита тестостерона, которая составляет, по данным разных авторов, от 2,1 до 5,7% [4][7][9]. Поскольку гипогонадизм у больных СД2 проявляется намного позже завершения периода полового развития, его клинические проявления являются неспецифическими, а распространенность этих симптомов вариабельна, в основе диагностики гипогонадизма лежит лабораторное определение уровня тестостерона [10][11]. По данным исследования российской популяции мужчин с СД2, проводимого в 2017–2018 гг., частота встречаемости гипогонадизма составила 32,7% [12]. Однако в этом исследовании лабораторная диагностика проводилась путем определения общего тестостерона с помощью иммуноферментного анализа (ИФА)с дальнейшим расчетом свободного тестостерона. Данный метод является менее точным, чем масс-спектрометрия [13–15]. Российских исследований, посвященных изучению частоты встречаемости гипогонадизма у мужчин с СД2, выявляемого высокоточным методом тандемной масс-спектрометрии, позволяющей избежать проблемы «серых зон» в определении общего тестостерона, на большой выборке пациентов ранее не проводилось, что является обоснованием нашего исследования.

ЦЕЛЬ

Оценка частоты встречаемости и отягощающих факторов синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Сплошное одномоментное скрининговое одноцентровое неинтервенционное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: мужской пол, возраст 40–65 лет, установленный диагноз СД2 в соответствии с действующими на момент проведения исследования алгоритмами [16].

Критерии не включения: нарушения пола и развития; отсутствие хотя бы одного из яичек, крипторхизм, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания.

Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, частичное выполнение программы исследования.

Условия проведения

В исследование были включены мужчины с СД2, обратившиеся за медицинской помощью в ФГБУ «НМИЦ ­эндокринологии» МЗ РФ.

Продолжительность исследования

Период сбора материала с октября 2021 года по ­январь 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены.

Основной исход исследования

Показатель частоты встречаемости синдрома гипогонадизма, а также его связь с компенсацией углеводного обмена и наличием осложнений.

Дополнительные исходы исследования

Оценка отягощающего влияния ожирения в отношении гипогонадизма.

Анализ в подгруппах

Проводилось сравнение групп пациентов с гипогонадизмом и без такового по всей выборке пациентов, а также среди мужчин без ожирения. Кроме того, проводился дополнительный анализ групп мужчин с гипогонадизмом в зависимости от наличия или отсутствия ожирения.

Методы регистрации исходов

Анамнестические данные были получены путем опроса, а также анализа электронной карты МИС qMS (медицинская информационная системы ФГБУ НМИЦ эндокринологии) включенных больных СД. При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Agilеnt 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500; уровня гликированного гемоглобина — методом ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с помощью автоматического анализатора BIO-RAD D10; липидного профиля крови — методом фотометрии на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECТ с8000 (Abbott). Гипогонадизм диагностировался при уровне общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л.

Осложнения СД диагностировались в соответствии с действующими на момент проведения исследования алгоритмами [16].

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России («Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа», протокол №21 от 13.10.2021) и в соответствии с приказом №311 об утверждении регламента прав доступа и работы с интеллектуальной собственностью — Базами данных эндокринопатий и/или со сведениями, выгружаемыми из баз данных эндокринопатий, принадлежащих ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ от 12 августа 2021. Представляемая работа является фрагментом неинтервенционной части исследования.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: объем выборки рассчитывался исходя из ожидаемой распространенности в 25%, неявки 20% и ширины 95% доверительного интервала 10%.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 505 мужчин с СД2. Характеристики выборки представлены в таблице 1.

Углеводный обмен 39,3% пациентов был в пределах целевых значений.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У всех включенных в исследование пациентов наблюдались те или иные симптомы, которые потенциально могли являться клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. Лабораторно подтвержденный синдром гипогонадизма был выявлен у355 мужчин. Таким образом, его частота встречаемости составила 70,3%. При сравнении пациентов с наличием гипогонадизма и без такового были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).

Пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более выраженное ожирение по сравнению с мужчинами без гипогонадизма, худшую компенсацию углеводного обмена, более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ. В ходе сравнения гипо- иэугонадных пациентов по принимаемым сахароснижающим препаратам и имеющимся осложнениям выявлена статистически значимо большая частота приема метформина и меньшая — ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ИДПП4), а также большая частота встречаемости синдрома диабетической стопы (СДС) у пациентов с низким уровнем тестостерона по сравнению с пациентами без гипогонадизма.

Дополнительные результаты исследования

Для изучения влияния фактора ожирения на утяжеление гипогонадизма был проведен анализ данных среди пациентов с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения, таблица 3.

Анализ лиц с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения продемонстрировал статистически значимые различия между группами в уровне общего тестостерона (ниже у мужчин с ожирением) и триглицеридов (выше у мужчин с ожирением). Пациенты с ожирением статистически значимо чаще принимали метформин и ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2).

С целью нивелирования влияния фактора ожирения на полученные данные из выборки были исключены пациенты с ожирением, и анализ показателей в зависимости от наличия гипогонадизма был проведен повторно, таблица 4.

Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения показал наличие статистически значимых различий в уровне гликированного гемоглобина (выше у мужчин с гипогонадизмом) и ЛПВП (ниже у мужчин с ­гипогонадизмом).

Нежелательные явления

Не отмечались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У 70,3% пациентов с СД2 выявлен синдром гипогонадизма. Его развитие ассоциировано с ожирением, а также неудовлетворительным контролем углеводного обмена.

Обсуждение основного результата исследования

Говоря о влиянии на результаты выбора метода диагностики дефицита тестостерона, следует отметить, что на сегодняшний день в распоряжении клинико-диагностических лабораторий имеются различные диагностические системы для определения уровня тестостерона, точность которых во многом определяет дальнейшую тактику ведения пациентов. Любой из существующих методов иммуноанализа требует выработки моноклональных антител с высокой специфичностью индивидуально для каждого гормона. При этом особую сложность представляет разработка моноклональных антител для класса стероидных гормонов и их активных метаболитов в связи с близкой химической структурой [20]. Каждая ­компания-производитель конструирует свой вариант тест-системы, что затрудняет их стандартизацию. Это одна из причин расхождения в результатах определения гормонов. Появление и развитие современной технологии ВЭЖХ-МС/МС, обеспечивающей высокую производительность, практически 100% селективность, необходимую чувствительность и воспроизводимость, позволяет использовать ее в качестве метода сравнения при тестировании коммерческих иммуноанализаторов и тест-систем [15][21][22]. Так, недавнее сравнительное исследование результатов определения концентрации общего тестостерона методами ИФА на анализаторах Architect 2000 и Vitros 3600 и ВЭЖХ-МС/МС с использованием образцов сыворотки крови 230 пациентов, направленных для обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, показало закономерную разницу в абсолютных значениях. Однако рассчитанное процентное распределение результатов определения содержания тестостерона по диапазонам ожидаемых значений показало допустимую с точки зрения практической диагностики сопоставимость полученных результатов. Так, в группе мужчин старше 50 лет андрогенный дефицит фиксировался в 50% случаев методом ВЭЖХ-МС/МС, в 44,8% случаев — ИФА на анализаторе Architect и в 56,7% случаев — ИФА на анализаторе Vitros. На основе полученных результатов в работе был сделан вывод о том, что в рутинной клинической практике для определения тестостерона может быть использован метод ИФА при условии персонализированного подхода к интерпретации результатов анализа каждого пациента и использования одного и того же метода в ходе лечения и долгосрочного наблюдения. ВЭЖХ-МС/МС может быть рекомендована для применения в качестве метода сравнения при тестировании диагностических тест-систем, а также в спорных клинических случаях [15].

Еще одним фактором, выявленным в нашем исследовании и ассоциированным с развитием гипогонадизма, является ожирение. Полученные результаты согласуются с данными других работ — известно, что висцеральное ожирение связано со снижением уровня тестостерона функционального характера, обусловленного нарушением отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички [7][23][24]. Причины этого могут быть различными. В ранних исследованиях была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при введении гонадотропин-рилизинг-гормона мужчинам с СД2 и ожирением [25]. Кроме того, гипогонадизм может развиваться из-за резистентности центральных гипоталамо-гипофизарных структур к лептину при ожирении, а также из-за избытка эстрогенов, образующихся в жировой ткани, что приводит к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов [26][27]. Полученные нами данные также подтверждаются результатам исследования, посвященного изучению распространенности гипогонадизма у 1849 мужчин в возрасте старше 45 лет в США (1451 мужчин без диабета и 398 — с диабетом) с помощью определения свободного тестостерона равновесным диализом. Распространенность гипогонадизма у лиц без СД2 составила: при нормальной массе тела — 26% (n=275), избыточном весе — 29% (n=687), ожирении — 40% (n=489). При СД2 распространенность гипогонадизма составила 44% (n=36), 44% (n=135) и 50% (n=227) соответственно при нормальной, избыточной массе тела и ожирении [28].

Кроме того, в нашем исследовании гипогонадизм сопровождался изменениями в липидном спектре крови — пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ, и ожирение усугубляло гипертриглицеридемию. Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения также показал наличие более низких уровней ЛПВП у мужчин с гипогонадизмом. Полученные результаты подтверждаются работами других авторов. Так, в одном из исследований, проведенном у 83 пациентов, была показана сильная статистически значимая взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и увеличением ИМТ, окружности талии, уровня триглицеридов, а также снижением уровня ЛПВП [29]. В работе сочетание висцерального ожирения с повышением триглицеридов и снижением ЛПВП авторами было расценено как индикатор метаболического синдрома. По данным другого исследования с участием 143 мужчин, низкий уровень тестостерона также ассоциировался с большими значениями уровня триглицеридов и меньшими — ЛПВП [30]. В целом более ранние [31][32] и современные многочисленные эпидемиологические исследования [33–35] однозначно указывают на то, что низкий уровень тестостерона крови ассоциирован с дислипидемией. Мужчины с гипогонадизмом имеют проатерогенный профиль липопротеинов с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов и ЛПНП. В нашем исследовании мы не выявили значимую зависимость между гипогонадизмом и повышением уровня общего ­холестерина и ЛПНП, что, вероятно, было обусловлено влиянием на показатели липидного спектра крови назначения статинов, которые принимали 47% включенных в исследование пациентов.

В отношении используемой сахароснижающей терапии существенных особенностей выявлено не было. Были выявлены статистически значимые различия в частоте приема метформина, иДПП4 и НГЛТ2, что зависело от наличия ожирения и полностью соответствовало рекомендациям по лечению СД2 типа у лиц с ожирением [16].

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, частота встречаемости гипогонадизма в общей популяции мужчин с СД2 может отличаться. Учитывая ассоциацию между плохой компенсацией углеводного обмена и ожирения с гипогонадизмом, эти факторы будут влиять на его распространенность в других выборках в зависимости от степени выраженности. Кроме того, при использовании других методов выявления дефицита тестостерона у мужчин, нежели представленного в исследовании, его распространенность также может отличаться.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с СД2 была определена высокоточным методом тандемной масс-спектрометрии и составила 70,3%. Развитие гипогонадизма у мужчин с СД2 ассоциировано с ожирением и плохой компенсацией углеводного обмена. Учитывая высокую распространенность этого синдрома, необходимо проводить мероприятия, направленные на его активное выявление. Внедрение в широкую клиническую практику метода определения общего тестостерона в крови путем тандемной масс-спектрометрии может повысить точность выявления дефицита тестостерона.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Роживанов Р.В. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2022 гг. за чтение образовательных лекций, Чернова М.О. — конфликт интересов отсутствует, Мельниченко Г.А. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2022 гг. за чтение образовательных лекций, Шестакова М.В. — конфликт интересов отсутствует, Мокрышева Н.Г. — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста, Чернова М.О. — сбор и обработка научного материала, написание текста, Мельниченко Г.А. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, редактирование текста, Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.