Клинические аспекты использования препаратов сульфонилмочевины с позиции кардиопротективного подхода у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по данным глюкокардиомониторирования

ОБОСНОВАНИЕ

Последовательность назначения сахароснижающих препаратов и интенсификация схемы терапии определяются канонами персонифицированной диабетологии. Реалии современного времени предоставляют эндокринологу лавину гайдлайнов иклинических рекомендаций, отражающих появление инновационных препаратов, продемонстрировавших безопасность в рандомизированных и наблюдательных исследованиях. Между тем во всех странах мира препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются наиболее изученным и используемым классом сахароснижающих препаратов. Установлено, что среди ПСМ ощутимо выражен внутриклассовый эффект, определяемый фармакокинетикой и фармакодинамикой, степенью сохранности секреции инсулина, развитием резистентности, приверженностью к приему препаратов. Эффект ПСМ также определяется печеночным метаболизмом и может модулироваться при носительстве полиморфизмов генов, ответственных за печеночный метаболизм [1].

Между тем, недавно изданные гайдлайны [2–4] смещают назначение ПСМ на 2–3-ю линию сахароснижающей терапии, рассматривая в качестве препарата 1-й линии метформин. При этом Консенсус Европейского общества кардиологов рассматривает в качестве препаратов 1-й линии инкретины и глифлозины, смещая стартовое назначение метформина на второй план [5]. Однако, учитывая социально-экономический статус большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), мировая тенденция использования ПСМ сохранится, и это предполагает необходимость переоценки роли и места ПСМ в современных реалиях перехода от глюкоцентрического и метаболического подходов к кардиобезопасному и ренопротективному.

Современная концепция использования ПСМ предполагает совершенствование их фармакологического высвобождения, направленного на минимизацию риска развития гипогликемий и ассоциированных с ними сердечно-сосудистых осложнений (как острых, развившихся в момент гипогликемии, так и хронических, связанных с периодически повторяющимися эпизодами гипогликемий), а также предотвращение набора массы тела. Между тем совершенствуется методика регистрации гипо- игипергликемических состояний, появляются новые индексы для оценки вариабельности гликемии, а также становится доступным в реальной клинической практике проведение глюкокардиомониторирования, представляющего сочетание профессионального мониторинга глюкозы с холтер-мониторированием, что позволяет четко определить кардиометаболический статус пациента с СД2, адекватность и опосредованный сердечно-сосудистый риск текущей схемы сахароснижающей терапии [6].

ЦЕЛЬ

Исследовать у пациентов с СД2 взаимосвязь между параметрами вариабельности гликемии, интегральными показателями гликемии и сердечно-сосудистыми событиями (эпизодами развития депрессии ST, длительностью интервала Q–Tc, развитием желудочковых нарушений ритма (ЖНР)) по результатам профессионального глюкокардиомониторирования и выявить отдаленные сердечно-сосудистые исходы в зависимости от схемы сахароснижающей терапии, включающей препараты ПСМ.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Дизайн исследования предполагал выполнение двух этапов.

1. Выполнение синхронного глюкокардиомониторирования в ретроспективном режиме и оценка показателей гликемического, липидного статуса, кардиологических показателей в зависимости от текущей сахароснижающей терапии.
2. Наблюдение за пациентами в течение 5-летнего периода и оценка долгосрочных исходов. Таким образом, 1-й этап исследования следует рассматривать как двойной ослепленный интервенционный по глюкокардиомониторированию и рандомизированный по включению в исследование, 2-й этап — ретроспективный наблюдательный контролируемый нерандомизированный неослепленный сплошной по отношению к проведенному глюкокардиомониторированию. Пациенты основной группы принимали гликлазид (оригинальный препарат Диабетон МВ), контрольной — глибенкламид (активный препарат сравнения). Дизайн исследования графически представлен на рис. 1.

Критерии соответствия

Критерии включения: СД2, наличие в схеме текущей сахароснижающей терапии ПСМ (гликлазид, глибенкламид), отсутствие коррекции схемы сахароснижающей, гиполипидемической, антиагрегантной терапии в течение 3 мес перед исследованием, функциональная независимость, возможность наблюдения в течение 5-летнего периода, подписание информированного согласия.

Критерии невключения: коррекция схемы сахароснижающей, гиполипидемической, антиагрегантной терапии в течение 3 мес перед включением в исследование, эндокринные заболевания (тиреоидная дисфункция, гиперпролактинемия, гиперкортицизм, недостаточность надпочечников), инфекционные, онкологические, психические заболевания, перенесенные в течение предшествующего исследованию полугодия острый инфаркт миокарда (ОИМ) и/или инсульт головного мозга, функциональная зависимость, невозможность наблюдения в течение 5-летнего периода, отсутствие информированного согласия.

Критерии исключения: смерть пациента

Нормальный диапазон гликемии по данным глюкокардиомониторирования соответствовал интервалу 3,9–10,0 ммоль/л.

Условия проведения

В исследовании приняли участие пациенты, проживающие в различных регионах РФ, курировавшиеся в эндокринологическом отделении ФБУ «ЦКБ Гражданской авиации» (Москва). Ведомственная принадлежность в учреждении федерального значения не оказывала влияние на набор пациентов с СД2, принимающих ПСМ.

Продолжительность исследования

Исследование было проведено с 2013 по 2019 г. Продолжительность синхронного непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) и холтер-мониторирования составила 5 дней. Наблюдение за пациентами и оценка клинических исходов проводились в течение 5 лет.

Описание медицинского вмешательства

Пациентам выполнено синхронное глюкокардиомониторирование продолжительностью 5 дней, оценена в зависимости от используемого ПСМ взаимосвязь между интегральными показателями гликемии, вариабельностью гликемии и кардиальными параметрами, а также определены клинические исходы в последующий пятилетний период.

Основной исход исследования

В качестве основных показателей исследования при проведении синхронного глюкокардиомониторирования рассмотрены показатели вариабельности гликемии — коэффициент вариации (CV), стандартное отклонение (SD), время нахождения вгипо-, нормо- и гипергликемическом диапазоне (TIR-HYPO, TIR-NORMO и TIR-HYPER), определяющие размах гликемии, средний уровень минимальной и максимальной гликемии (MinGl и MaxGl соответственно), количество перепадов гликемии с темпом изменения >4 ммоль/л/ч, а также гликемические интегральные показатели — уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) до проведения исследования и НМГ-параметр — средний уровень гликемии (AvGl). В качестве кардиологических параметров синхронного глюкокардиомониторирования были оценены длительность скорректированного интервала Q–Tc, развитие депрессии сегмента ST и желудочковых нарушений ритма (ЖНР), к которым относились экстремальные желудочковые и наджелудочковые тахикардии, эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии.

Дополнительные исходы исследования

В качестве дополнительных исходов оценивались общая и сердечно-сосудистая смертность, развитие случае нефатальных ОИМ, инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и классический комбинированный показатель MACE, характеризующий сердечно-сосудистую безопасность, а также случаи развития тяжелых (<3,0 ммоль/л) гипогликемий на дому.

Анализ в подгруппах

Результаты глюкокардиомониторирования и определение 5-летнего исхода стратифицированы в зависимости от используемого препарата ПСМ: пациенты основной группы принимали гликлазид (оригинальный препарат Диабетон МВ), контрольной — глибенкламид.

Методы регистрации исходов

Синхронное глюкокардиомониторирование выполнено в течение 5 дней с помощью cистемы мониторирования глюкозы iPro2 (MMT-7745), iPro2 (Medtronic, США) и холтер-регистратора EVENT-рекордера DR200/E (NorthEast Monitoring, США). Перед проведением НМГ у пациентов определен уровень HbA_1c методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии стандартом NGSP (анализатор гемоглобина DS5 VARIANT®II TURBO, BIO-RAD, США). Наблюдение за пациентами в течение 5 лет проводилось на консультативных приемах, при повторных госпитализациях, а также с помощью Интернет- и мобильной связи.

Этическая экспертиза

Протокол исследования утвержден, проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований РМАНПО (Протокол № 14 от 12.12.2017).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не оценивался. Оценка результатов исследования осуществлена с помощью программы Statistica 9.0 (TIBCO, США). При статистическом анализе использована корреляция Пирсона. Проводилась проверка выборки на нормальность распределения по критерию согласия К. Пирсона. Достоверность различий оценивалась как статистически значимая при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 284 пациента, принимающих ПСМ. Основные клинико-лабораторные показатели при включении в исследование у пациентов основной и контрольной групп были сопоставимыми. Описание исходных характеристик пациентов, включенных в исследование, представлено в таблице 1.

Основные результаты исследования

Показано, что на момент включения в исследование качество гликемического контроля, оцениваемое по уровню лабораторного уровня HbA_1c, оказалось сопоставимым. У пациентов основной группы, принимающих гликлазид, уровень HbA_1c составил 8,1±1,5% в сравнении с 8,6±1,5%, отмечаемым в контрольной группе приема глибенкламида (р=0,006). Результаты глюкокардиомониторирования в зависимости от ПСМ, включенного в схему текущей сахароснижающей терапии, представлены в таблице 2 и на рисунке 2. Коэффициент Пирсона между гликемическими и кардиальными показателями глюкокардиомониторирования на фоне приема гликлазида и глибенкламида представлен в таблице 3.

Дополнительные результаты исследования

Оценка исходов, развившихся в 5-летний период после проведения НМГ, представлена в таблице 4. При сопоставлении корреляционных связей было показано, что общая смертность в выборке пациентов с СД2 определялась сердечно-сосудистой смертностью (σ=1,0 и 0,891 при приеме гликлазида и глибенкламида соответственно). При этом наибольший вклад в величину показателя MACE при приеме гликлазида вносили случаи нефатального инсульта головного мозга (σ=0,573), а при приеме глибенкламида — сердечно-сосудистая смертность, обусловленная развитием ОИМ и инсульта головного мозга (σ=0,349). Выявлена сильная положительная связь между ХСН и ОИМ в течение 5 лет наблюдения (σ=0,932 и 0,859 соответственно при приеме гликлазида и глибенкламида). Развитие гипогликемий на дому не выявило сильных ассоциаций и ассоциаций средней силы с рассматриваемыми в исследовании долгосрочными исходами.

Нежелательные явления

В качестве нежелательных явлений в ходе исследования рассматривалось развитие гипогликемий, ассоциированных с приемом ПСМ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представлено уникальное исследование, направленное на достижение оптимизации управления СД2 с позиции реализации кардиопротекции при приеме ПСМ — наиболее часто используемого в реальной клинической практике класса сахароснижающих препаратов. При проведении глюкокардиомониторирования показано преимущество приема гликлазида (оригинального препарата Диабетон МВ), позволившего улучшить гликемический контроль и минимизировать сердечно-сосудистые осложнения в сравнении с традиционно эталонным ПСМ — глибенкламидом. Прослежены отдаленные сердечно-сосудистые исходы терапии ПСМ, наиболее благоприятные при использовании гликлазида в сравнении с глибенкламидом.

Следует отметить, что успехи в управлении СД2 в реальной клинической практике после появления профессионального НМГ стали революционными. Между тем выполнение НГМ предполагало «изолированную» оценку только гликемического контроля, что отражало превалирование глюкозоцентричного подхода [7]. Однако с выбором наиболее оптимальной методики анализа данных НГМ было связано создание мощной методологической базы для расчета показателей вариабельности гликемии, совершенствование которой продолжается [8]. Эмпирически показано, что вариабельность гликемии коррелирует с присоединением и прогрессированием осложнений СД2, прежде всего — сердечно-сосудистых. Однако внутренняя связь между вариабельностью гликемии и развитием осложнений СД2 не была детализирована.

В представленном исследовании продемонстрировано более выраженное снижение вариабельности гликемии при использовании гликлазида в сравнении с глибенкламидом. Вариабельность гликемии как критерий качества гликемического контроля была оценена по показателю вариабельности гликемии CV и системе TIR. Показано, что у пациентов основной группы, принимающих гликлазид, показатель CV с учетом доверительного интервала не превысил отрезную точку 36% [9]. При этом в контрольной группе средний показатель CV с учетом доверительного интервала превысил целевые значения, что свидетельствовало об ухудшении гликемического контроля. У пациентов основной группы отмечено достижение целевого времени нахождения в диапазоне нормогликемии >70%, установленного Международным консенсусом «International Consensus on Time in Range» [10]. При этом у пациентов контрольной группы целевое значение TIR-NORMO не находилось в целевом диапазоне (табл. 2). В представленном наблюдательном исследовании c точки зрения глюкокардиомониторирования показана эффективность приема гликлазида. Это согласуется с данными международных наблюдательных исследований, одним из которых является недавно завершенное международное наблюдательное исследование EASYDia, оценившее влияние титрации дозы гликлазида медленного высвобождения на эффективность терапии СД2 [11].

Методика глюкокардиомониторирования позволила детализировать глубинную ассоциацию между повышением вариабельности гликемии и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании установлено, что развитие гипогликемий при приеме ПСМ вызывает удлинение интервала Q–Tc и депрессию интервала S–T. Развитие ЖНР ассоциируется с синхронно зарегистрированными по данным гликемического профиля эпизодами гипогликемии и высокой гипергликемии. Обнаружено, что прием гликлазида в сравнении с глимепиридом характеризуется меньшей частотой развития гипогликемий и соответственно — менее выраженным удлинением интервала Q–Tc и меньшей частотой развития депрессии S–T. При проведении метаанализа 229 рандомизированных контрольных исследований, в которых приняли участие 121 914 пациентов с СД2, A. Maloney и соавт. [12] выявлены меньшая частота развития гипогликемий и снижение относительного риска в 3 раза при приеме гликлазида в сравнении с глибенкламидом.

Важно отметить, что развитие гипогликемий следует рассматривать как точку, находящуюся на пересечении гликемического контроля и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 [13]. Выход из целевого диапазона TIR-NORMO и повышение вариабельности гликемии сопровождаются развитием кардиологических эпизодов, частота которых различается при приеме различных представителей класса ПСМ. Между тем гипогликемии традиционно рассматриваются как класс-специфический эффект ПСМ. Повторяющиеся гипогликемии определяют закономерное присоединение сердечно-сосудистых осложнений.

Показано, что нарушение процесса ишемического прекондиционирования обусловлено закрытием АТФ-зависимых калиевых каналов в миокарде под действием ПСМ, рассматриваемых в качестве их ингибиторов [14]. β-клетки и кардиомиоциты имеют одинаковые Kir6.2-субъединицы и различные рецепторы к сульфонилмочевине — SUR1 и SUR2А соответственно. Следует отметить, что гликлазид характеризуется большей селективностью в отношении панкреатического рецептора SUR1, взаимодействуя с ним более предпочтительно, чем с SUR2А рецепторами кардиомиоцитов. В отношении воздействия на панкреатические и миокардиальные АТФ-зависимые калиевые каналы гликлазид является в 10 раз более селективным всравнении с глибенкламидом [15]. Таким образом, гликлазид не только не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистый риск, а наоборот, обеспечивает профилактику макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт). Последнее обстоятельство обусловлено блокированием под действием гликлазида АТФ-зависимых кальциевых каналов (также регулируемых SUR1), экспрессия которых усиливается при повреждении головного мозга.

Тяжелые гипогликемии ассоциированы с развитием тяжелых сердечно-сосудистых и неврологических осложнений, повышением смертности и летальности. Гипогликемии характеризуются проаритмогенным действием, пролонгируя интервал Q–Tc и увеличивая нагрузку кальцием. Удлинение интервала Q–Tc обусловливает процесс реполяризации и является «ключевым» фактором риска развития аритмии. Отмечается нарушение автономной регуляции сердца, гиперкатехоламинемия и гипокалиемия. Частота развития тяжелых гипогликемий при приеме различных представителей ПСМ определяет долгосрочные исходы их использования [16].

Установлено, что интегральный показатель HbA_1c в большинстве рассмотренных наблюдений менее точно прогнозирует развитие гипогликемий в сравнении с параметрами вариабельности гликемии. Для более точного прогнозирования развития гипогликемий предпочтительно использование параметров вариабельности гликемии. Продемонстрирована коррелятивная связь средней силы между уровнем HbA_1c и временем нахождением в диапазоне как гипо-, так и гипергликемий. Между тем более низкий уровень HbA_1c ассоциируется с большей частотой развития гипогликемий.

В данном исследовании была отмечена сопоставимая невысокая частота развития нефатальных инсультов головного мозга при использовании гликлазида и глибенкламида. что является отражением продолжающейся дискуссии о положительном влиянии введения малых доз глибенкламида на нейропротекцию, сопоставимом с назначением глюкокортикостероидов [17]. В настоящее время выявляются все новые факторы, влияющие на вариабельность гликемии. Так, появились данные о вовлечении в процесс гликолиза и гидролиза гликлазида кишечной микрофлоры, индивидуальность взаимодействия которой с пробиотиками, например, дезоксихолевой кислотой, определяет индивидуальность действия ПСМ и нивелирование высокой вариабельности гликемии [18]. Установлено также, что представители класса ПСМ, за исключением гликлазида, оказывают влияние на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами γ PRRAγ, способствуя набору массы тела [19].

Сердечно-сосудистые исходы терапии ПСМ, прослеженные в течение 5 лет, оказались более благоприятными при приеме гликлазида в сравнении с глибенкламидом. В основной группе пациентов сердечно-сосудистая смертность, определяющая уровень обшей смертности, была в 6 раз ниже в сравнении с контрольной группой приема глибенкламида. В основной группе отмечена характерная тенденция к снижению случаев ХСН и развития инфаркта миокарда, при этом в группе гликлазида случаи инфаркта миокарда оказались нефатальными. Важно отметить, что при включении в схему сахароснижающей терапии гликлазида тяжелые гипогликемии на дому у пациентов с СД2 развивались в 3 раза реже, снижая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 3). Таким образом, было подтверждено отмеченное ранее в наблюдательных исследованиях статистически значимое снижение риска развития гипогликемий при приеме гликлазида. Например, в когортном исследовании Clinical Practice Research Datalink (CPRD), включившем 121 869 британских пациентов с СД2, принимающих пероральную сахароснижающую терапию, из которых 13 379 принимали ПСМ, в том числе 11 283 — гликлазид (электронные карты базы данных Clinical Practice Research Datalink), скорректированное отношение шансов развития первого инфаркта миокарда на фоне приема глибенкламида составило 1,71 [ 0,70–4,17] при рассмотрении гликлазида в качестве активного препарата сравнения [20].

Ограничения исследования

Ограничениями исследования явились невключение пациентов с длительностью установления диагноза СД2 менее 1 года, а также наблюдение за пациентами и оценка сердечно-сосудистых исходов терапии ПСМ в течение 5 лет, а не более длительного периода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение многих десятилетий предшествовавшего использования в диабетологии ПСМ была предоставлена многогранная оценка эффективности и безопасности использования различных представителей класса. Одним из основных нежелательных явлений при этом является развитие ПСМ-ассоциированных гипогликемий, рассматриваемых как триггерное звено патогенетической цепи присоединения сердечно-сосудистых осложнений СД2. Использование профессионального глюкокардиомониторирования позволило синхронизировать параметры вариабельности гликемии и сердечно-сосудистые показатели, выявить корреляции между ними и охарактеризовать факторы, определяющие сердечно-сосудистую безопасность у пациентов с СД2. Показано, что современные представители секретагогов, в частности гликлазид, характеризуются снижением частоты развития ПСМ-ассоциированных гипогликемий, патогенетически обусловливающих присоединение сердечно-сосудистых осложнений СД2. Так, при использовании гликлазида (оригинальный препарат Диабетон МВ) выявлено статистически значимое снижение вариабельности гликемии в сравнении с глибенкламидом, а именно — снижение стандартного отклонения SD и коэффициента вариации CV, уменьшение времени нахождения в диапазоне гипогликемий, меньший минимальный и максимальный уровень гликемии, меньшее число перепадов гликемии, превышающих 4 ммоль/л/ч. При этом показатели вариабельности гликемии коррелировали с сердечно-сосудистыми показателями. Прием гликлазида (оригинального препарата Диабетон МВ) ассоциировался с более безопасным кардиологическим профилем — отмечены меньшая продолжительность интервала Q–Tc, снижение частоты развития депрессии сегмента ST, а также снижение частоты развития ЖНР. При оценке долгосрочных кардиологических исходов в пятилетний период наблюдения показано, что наибольший вклад в величину общей смертности вносит сердечно-сосудистая смертность. При приеме гликлазида (оригинального препарата Диабетона МВ) в сравнении с глибенкламидом выявлено снижение случаев фатальных инфарктов миокарда и инсультов, меньшая частота развития ХСН, снижение MACE. Необходимо рекомендовать более широкое использование профессионального глюкокардиомониторирования в реальной клинической практике для персонификации индивидуальных целей сахароснижающей терапии и выбора оптимальной схемы сахароснижающей терапии с учетом кардиопревентивного подхода, направленного на минимизацию вариабельности гликемии, частоты гипогликемий и сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование было выполнено частично в рамках стационарного обследования пациентов и частично за счет личных средств автора.

Конфликт интересов. Аметов А.С., Черникова Н.А. участвуют в научных докладах компании «Сервье» в рамках договора. Камынина Л.Л., Сычев Д.А. декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Черникова Н.А. — сбор данных, анализ результатов, написание текста; Камынина Л.Л. — анализ результатов, написание текста; Аметов А.С. — концепция, редактирование и финальное утверждение рукописи; Сычев Д.А. — концепция, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.