Исследование DECLARE-TIMI 58 в контексте EMPA-REG OUTCOME и CANVAS

В настоящее время в рутинной клинической практике продолжает оставаться актуальной проблема недостаточно ранней инициации терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) и, как следствие, высокой частоты микро- и макрососудистых осложнений у пациентов. Наиболее значимыми осложнениями СД2 являются нефропатия и сердечно-сосудистая патология (в частности, сердечная недостаточность). Диабетическая нефропатия (ДН) является одной из наиболее частых причин развития терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН), необходимости проведения гемодиализа или трансплантации почек: по разным оценкам, ХПН развивается у 20–40% пациентов с СД [1], при этом ДН приводит к тХПН в примерно 20% случаев [2]. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой одну из ранних и наиболее частых манифестных форм сердечно-сосудистых заболеваний при СД2, при этом для каждого 1% увеличения HbA_1c риск развития СН увеличивается на 15% [3]. По данным систематического обзора 2018 г., распространенность СН среди пациентов с СД2 составляла порядка 15% [4]. По данным регистра REACH, наличие у пациентов с СД2 СН увеличивало риск сердечно-сосудистой смерти примерно в 2,5 раза, а риск госпитализации по поводу СН – примерно в 5 раз [5]. Наличие СН у пациентов с СД2 сопряжено с плохим прогнозом и средней выживаемостью около 4 лет от момента постановки диагноза [6]. Это указывает на необходимость использования таких схем лечения, которые предотвращают прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, включая СН у пациентов с СД2.

DECLARE-TIMI 58 – исследование, проведенное с целью оценки влияния селективного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) дапаглифлозина (ДАПА) на кардиоваскулярные и ренальные исходы у пациентов с СД2, имевших атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) или множественные факторы риска их развития [7–9].

DECLARE-TIMI 58

Материал и методы

DECLARE-TIMI 58 – мультинациональное проспективное рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы у пациентов с СД2 и установленными АССЗ или множественными факторами риска их развития. Исследование было разработано и реализовано группой TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study Group, США), медицинской организацией «Хадасса» (Hadassah Medical Organization, Израиль) и исполнительным комитетом исследования. Спонсором выступила компания AstraZeneca. В исследовании приняли участие 882 исследовательских центра из 33 стран, включая Россию [7–9].

Исходный дизайн исследования учитывал одну первичную конечную точку – развитие у пациентов крупных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE) [7]. Однако он был изменен [10] в связи с обнародованными результатами исследования EMPA-REG OUTCOME [11] (в котором оценивался другой иНГЛТ-2, эмпаглифлозин), согласно которому применение эмпаглифлозина в большей степени было связано с уменьшением случаев сердечно-сосудистой смерти и случаев госпитализации по поводу СН, чем с влиянием на MACE. В этой связи исполнительный комитет исследования внес поправки в протокол и, наряду с MACE, выделил вторую первичную конечную точку: комбинированный показатель случаев сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН (появление новых случаев СН или усугубление имеющейся СН, которые требовали госпитализации). Важно подчеркнуть, что к моменту принятия этого решения отсутствовали какие-либо промежуточные результаты по развитию MACE у пациентов в рамках исследования DECLARE-TIMI 58 [8].

В исследование включались пациенты с СД2, имевшие уровень гликогемоглобина А1с (HbA_1c) 6,5–12% и клиренс креатинина не менее 60 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта. Пациенты должны были иметь подтвержденное АССЗ (ишемическая болезнь сердца, ишемическая цереброваскулярная болезнь или болезнь периферических артерий) или множественные факторы риска его развития. При наличии в анамнезе подтвержденного АССЗ минимальный возраст пациентов составлял 40 лет, независимо от пола. Условием включения пациентов с множественными факторами риска был возраст (для мужчин 55 лет и старше, для женщин – 60 лет и старше) и наличие как минимум 1 традиционного фактора риска развития АССЗ, включая артериальную гипертензию, дислипидемию (ЛПНП >130 мг/дл или 3,36 ммоль/л или факт применения гиполипидемической терапии) и курение табака [8, 9].

Скринированные пациенты включались в слепой вводный период исследования (4–8 нед), на протяжении которого все они получали плацебо и должны были являться в исследовательский центр для забора крови и мочи с целью лабораторного анализа. По окончании вводного периода субъекты, соблюдавшие процедуры исследования, были рандомизированы в 2 группы (в соотношении 1:1): 1-я группа – пациенты, получавшие ДАПА ежедневно в дозе 10 мг 1 раз в день; 2-я группа – пациенты, получавшие плацебо. Во время исследования применение иНГЛТ-2, за исключением ДАПА, было запрещено. Использование сахароснижающих препаратов из других групп оставалось на усмотрение лечащего врача. Визиты пациентов в исследовательские центры проводились 1 раз в 6 мес. На каждом из них осуществлялись забор крови и мочи для лабораторного анализа, оценка нежелательных явлений и оценка приверженности терапии. Также с интервалом 3 мес между визитами осуществлялся контакт пациента с исследователями посредством телефонного звонка [8, 9].

Как было уже упомянуто, в исследовании оценивались две первичные конечные точки эффективности: комбинированный показатель случаев сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН, а также частота МАСЕ. Вторичные конечные точки включали комбинированную почечную конечную точку, а также случаи смерти от любых причин. Почечная конечная точка включала частоту развития устойчивого снижения (на 40% и более) расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 60 мл/ мин, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерть от почечной либо сердечно-сосудистой причины. Для оценки эффекта исследуемого препарата только на почечные события дополнительно оценивалась почечная конечная точка в «чистом виде», которая соответствовала комбинированной почечной конечной точке, за исключением смерти от сердечно-сосудистых причин. Кроме того, комитетом по мониторингу клинических событий группы TIMI осуществлялся дополнительный анализ отдельных компонентов первичных и вторичных конечных точек эффективности у исследуемых пациентов. Отдельно анализировались все серьезные нежелательные явления (СНЯ) и все нежелательные явления (НЯ), повлекшие за собой выбытие пациентов из исследования [8, 9].

Первичная оценка сердечно-сосудистой безопасности и эффективности была проведена на основании данных, полученных от 17 160 рандомизированных пациентов. В расчет принимались пациенты, получившие исследуемый препарат хотя бы один раз. Дополнительно анализ основных конечных точек исследования был стратифицирован по наличию АССЗ (пациенты с установленным АССЗ и пациенты с множественными факторами развития АССЗ) [8, 9].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование были рандомизированы 17 160 человек, при этом меньшая часть пациентов – 6974 пациента (40,6%) представляла собой участников с установленными АССЗ, а большая часть – 10 168 пациентов (59,4%) с множественными факторами риска развития АССЗ [8].

Группы пациентов были сопоставимы между собой по исходным характеристикам (табл. 1). Средний уровень (±стандартное отклонение) HbA_1c составил 8,3±1,2%, со средней продолжительностью СД2 – 11 лет (межквартильный размах 6,0–16,0 лет). Средняя рСКФ составила 85,2 мл/мин/1,73 м²: 45% пациентов исходно имели рСКФ в интервале 60–90 мл/мин/1,73 м², 7% пациентов – менее 60 мл/мин/1,73 м² и 48% пациентов – выше 90 мл/ мин/ 1,73 м² На момент включения в исследование 10% пациентов имели в анамнезе СН [8].

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Примечание. В таблице для средних показателей после знака ± приведено стандартное отклонение; n – абсолютное количество пациентов; АД – артериальное давление; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации; ИБС – ишемическая болезнь сердца; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

Первичная конечная точка «сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу СН»

У пациентов, получавших ДАПА, совокупная частота возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу СН была значимо ниже (4,9%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (5,8%) (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73–0,95; р=0,005). Таким образом, относительное снижение рисков наступления данной конечной точки составило 17% (рис. 1).

Рис. 1. Частота возникновения первичной конечной точки «сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности» (адаптировано по [8]). ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал

При этом у пациентов, получавших ДАПА, основным «драйвером» наблюдаемого снижения частоты развития событий данной комбинированной точки явилось значимое снижение на 27% риска развития госпитализаций по поводу СН (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61–0,88). Различий в частоте сердечно-сосудистой смерти в группах сравнения в общей популяции выявлено не было (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82–1,17) [8].

Эффективность ДАПА в отношении комбинированного показателя случаев сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН была сопоставимой между подгруппой пациентов с установленными АССЗ (7,8% пациентов, получавших ДАПА, и 9,3% пациентов, получавших плацебо; ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,98) и подгруппой пациентов с множественными факторами риска развития АССЗ (2,8% пациентов, получавших ДАПА, и 3,4% пациентов, получавших плацебо; ОР 0,84; 95% ДИ 0,67–1,04) (рис. 2). При этом различия между исследуемым препаратом и плацебо в первом случае достигли статистически значимых различий, а во втором случае – нет [8]. Статистический анализ данных исследования проводился с учетом принципа иерархического анализа конечных точек, то есть, если по первичной конечной точке была показана достоверность различий, то показатель p для вторичных конечных точек не рассчитывался. В этой связи, ниже достоверность различий указана только для тех показателей, которые есть в первоисточнике. Для оценки достоверности различий и разброса данных следует ориентироваться на показатель ДИ.

Рис. 2. Частота возникновения первичной конечной точки «сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности в различных популяциях».

* Устойчивое снижение (на 40% и более) расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерть от почечной либо сердечно-сосудистой причины).

** Почечно-специфичная конечная точка – кардиоренальная конечная точка без смерти от сердечно-сосудистых причин.

Первичная конечная точка «MACE»

По результатам анализа другой первичной конечной точки – MACE – ДАПА соответствовал критерию «не меньшей эффективности» при сравнении с плацебо (верхняя граница 95% ДИ <1,3; p<0,001 для критерия «не меньшей эффективности») (рис. 3) [8].

Рис. 3. Частота возникновения больших сердечно-сосудистых событий (MACE) в различных популяциях.

Несмотря на то что у пациентов, получавших ДАПА, случаи MACE регистрировались номинально реже (8,8%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (9,4%), статистически значимого различия в общей популяции исследования по данному показателю между группами получено не было (ОР 0,93; 95% ДИ 0,84–1,03; р=0,17) [8].

Эффективность ДАПА в отношении случаев MACE также была сопоставимой между подгруппой пациентов с установленными АССЗ (13,9% пациентов, получавших ДАПА, и 15,3% пациентов, получавших плацебо; ОР 0,90; 95% ДИ 0,79–1,02) и подгруппой пациентов с множественными факторами риска развития АССЗ (5,3% пациентов, получавших ДАПА, и 5,2% пациентов, получавших плацебо; ОР 1,01; 95% ДИ 0,86–1,20) [8].

Анализ дополнительных конечных точек

У пациентов, получавших ДАПА, частота случаев почечной конечной точки (устойчивое снижение рСКФ на 40% и более, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерть от почечной либо сердечно-сосудистой причины) составила 4,3% у пациентов, получавших ДАПА, и 5,6% в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,67–0,87), что представляет собой снижение относительного риска на 24% (рис. 4).

Рис. 4. Частота возникновения вторичных конечных точек в исследовании DECLARE.

Следует отметить, что эти преимущества применения ДАПА наблюдались независимо от наличия или отсутствия установленного АССЗ или от степени исходного снижения почечной функции, как это было показано в недавнем субанализе данных по почечным исходам, опубликованном в журнале Lancet в 2019 г. [12]. 221 пациент со снижением рСКФ 40% и более от исходного значения получали плацебо, и лишь 120 пациентов – ДАПА, что соответствует 46% снижению риска ухудшения почечной функции (ОШ 0,54; Р<0,0001). Аналогичный показатель в отношении снижения рисков тХПН или смерти от «почечных причин» составил 59% (ОР 0,41; P=0,012).

Важно отметить, что на этапе скрининга лишь небольшая доля пациентов имела выраженное снижение почечной функции. Столь значимые результаты, продемонстрированные у пациентов с относительно сохранной фильтрационной функцией почек, являются подтверждением тезиса о том, что применение препарата с целью профилактики почечной недостаточности оправдано не только среди пациентов со скомпрометированной функцией почек, но и в качестве первичной профилактики почечных осложнений.

Частота случаев смерти от любых причин не имела статистически значимых различий между группами, хотя в числовых значениях и была ниже в группе ДАПА (6,2% в группе ДАПА и 6,6% в группе плацебо; ОР 0,93; 95% ДИ 0,82–1,04) [8].

Анализ безопасности

В ходе исследования также оценивались дополнительные параметры безопасности. Так, в группе ДАПА была зарегистрирована достоверно меньшая частота СНЯ – 34,1%, в то время как в группе плацебо – у 36,2% пациентов (ОР 0,91; 95% ДИ 0,87–0,96; р<0,001).

В группе ДАПА частота встречаемости тяжелой гипогликемии была значимо ниже (0,7%) по сравнению с группой плацебо (1,0%) (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49–0,95; р=0,02). Аналогично, при применении ДАПА частота встречаемости острого повреждения почек (1,5%) и рака мочевого пузыря (0,3%) была значимо ниже по сравнению с применением плацебо (2,0% и 0,5% соответственно) (для острого повреждения почек: ОР 0,69; 95% ДИ 0,55–0,87; р=0,002; для рака мочевого пузыря: ОР 0,57; 95% ДИ 0,35–0,93; р=0,02).

Частота встречаемости ампутаций, переломов, гиповолемии и реакций гиперчувствительности была сопоставима между группами. Частота развития диабетического кетоацидоза была значимо выше (0,3%) у пациентов, получавших ДАПА, по сравнению с пациентами группы плацебо (0,1%) (ОР 2,18; 95% ДИ 1,10–4,30; р=0,02), при этом абсолютное число данных нежелательных явлений было невелико (ДАПА/плацебо, соответственно 27/12). Следует отметить, что более 80% пациентов с диабетическим кетоацидозом исходно получали инсулин.

Генитальные инфекции, которые привели к выбытию из исследования или рассматривались как СНЯ, чаще встречались у пациентов, получавших ДАПА (0,9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,1%), вне зависимости от пола пациентов (ОР 8,36; 95% ДИ 4,19–16,68; р<0,001). Необходимо отметить, что данное НЯ, расцененное исследователями как серьезное, в исследовании встречалось редко (по 2 события в каждой группе) [8].

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования сердечно-сосудистой безопасности препаратов класса иНГЛТ-2

DECLARE-TIMI 58 является третьим исследованием, целью которого было изучение влияния иНГЛТ-2 на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2. В проспективное рандомизированное исследование EMPA-REG OUTCOME [13] были включены 7020 пациентов с СД2 и установленным АССЗ, которые получали эмпаглифлозин или плацебо в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии. По результатам исследования применение эмпаглифлозина привело к снижению риска развития MACE на 14% по сравнению с плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,74–0,99; p<0,001 для критерия «не меньшей эффективности»; p=0,04 для критерия «превосходства»). Данное различие достигалось в первую очередь за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49–0,77; p<0,001). Применение эмпаглифлозина было также ассоциировано со снижением риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,65; 95% ДИ 0,50–0,85) и снижением риска развития или ухудшения существующей нефропатии (ОР 0,61; 95% ДИ 0,53–0,70) [11, 14].

В аналогичную исследовательскую программу CANVAS (исследования CANVAS и CANVAS-R) [15] были включены 10 142 пациента с СД2, имевшие установленное АССЗ (65,6%) или факторы риска его развития (34,4%), которые получали канаглифлозин либо плацебо в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии. Результаты исследования продемонстрировали, что применение канаглифлозина сопровождается снижением риска развития MACE на 14% по сравнению с плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,97; p<0,001 для критерия «не меньшей эффективности»; p=0,02 для критерия «превосходства»). При этом статистически значимых различий по отдельным компонентам MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) между группой канаглифлозина и группой плацебо получено не было [15].

Также применение канаглифлозина было ассоциировано с возможным снижением риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52–0,87) и возможным снижением риска развития ренальных осложнений (прогрессирование альбуминурии: ОР 0,73; 95% ДИ 0,67–0,79; комбинированный показатель случаев устойчивого снижения рСКФ ≥40%, заместительной почечной терапии или смерти от почечных причин: ОР 0,60; 95% ДИ 0,47–0,77) [15].

Различия в популяциях исследований DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS

Следует отметить, что популяции пациентов DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS существенно отличались друг от друга в первую очередь по наличию сопутствующих АССЗ и их тяжести (рис. 5) [8, 11, 15].

Рис. 5. Соотношение пациентов с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов с факторами риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в исследованиях EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и DECLARE-TIMI 58.

В исследование EMPA-REG OUTCOME включались только пациенты с уже установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как в исследования DECLARE-TIMI 58 и CANVAS также включались пациенты с факторами риска их развития. При этом если в исследовании CANVAS доля пациентов без установленного диагноза сердечно-сосудистого заболевания составляла 34,4%, то в исследовании DECLARE-TIMI 58 их доля составила почти 60%.

Следует особо отметить, что пациенты различались и по средней СКФ (в DECLARE-TIMI 58 средняя СКФ составила 85,2 мл/мин/1,72 м² в сравнении с 74,1 в EMPA-REG и 76,5 – в исследовании CANVAS).

Также между исследованиями можно обнаружить и ряд других различий в характеристиках пациентов (по полу, наличию сопутствующих заболеваний и др.). Все эти различия позволяют объяснить расхождения в полученных результатах [8, 11, 15].

Об имеющейся разнице исходной тяжести и степени сердечно-сосудистого (СС) риска между пациентами в трех исследованиях свидетельствует и наблюдаемая частота СС-смерти в группе плацебо, которая значительно варьирует, различаясь между исследованиями в 2 раза. Исходя из вышесказанного можно заключить, что для выявления четких препарат-специфичных различий необходимы дополнительные исследования, направленные на прямое сравнение препаратов иНГЛТ2 друг с другом.

Метаанализ исследований DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS

Zelniker T. и соавт. [16] провели метаанализ результатов исследований DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS (общая популяция 34 322 человек) с целью оценки влияния иНГЛТ2 на кардиоваскулярные и ренальные исходы у пациентов с СД2 (рис. 6). Было установлено, что наиболее значимым эффектом применения иНГЛТ2 являлось снижение риска госпитализации по поводу СН (на 31%) и прогрессирования почечной недостаточности (на 45%).

Рис. 6. Метаанализ основной комбинированной конечной точки (MACE) в исследованиях DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS(адаптировано по [16]).

Влияние иНГЛТ2 на снижение риска MACE было умеренным (на 11%), но все же значимым. В то же время авторы подчеркнули, что в различных исследованиях эффект иНГЛТ2 на риск развития атеротромботических событий (МАСЕ) зависел от исследуемой популяции. Уменьшение частоты MACE было статистически значимым только у пациентов с установленными АССЗ [16]. Это коррелирует с данными, согласно которым частота случаев госпитализаций по поводу СН в группах плацебо составляла около 14 на 1000 пациенто-лет среди пациентов с установленными АССЗ и около 4–5 на 1000 пациенто-лет среди пациентов только с множественными факторами риска развития АССЗ [17].

В то же время влияние иНГЛТ2 на частоту госпитализаций по поводу СН и частоту прогрессирования почечной недостаточности не зависело от наличия у пациентов АССЗ. При этом наблюдалась прямая зависимость между исходной фильтрационной функцией почек у пациентов с СД2 и клиническим эффектом иНГЛТ2: максимальный нефропротективный эффект наблюдался в группе пациентов с рСКФ более 90 мл/мин – снижение относительного риска на 56%; при рСКФ 60–90 данное снижение составляло порядка 44% и было еще менее выраженным при рСКФ менее 60 мл/мин – 33%.

Противоположная корреляция наблюдалась для СН: максимальное снижение риска СН на 40% наблюдалось в группе пациентов с наиболее низкой рСКФ; на 31% – в группе с пациентов с рСКФ 60–90 мл/ мин; влияние на риск СН было статистически не значимым в группе с рСКФ 90 мл/мин и более – 12% [16].

В целом иНГЛТ2 имели хорошую переносимость и приемлемый профиль безопасности. При этом стоит отметить, что при применении иНГЛТ2 у пациентов был повышен риск возникновения микотической урогенитальной инфекции, которая обычно легко подвергалась лечению и редко рецидивировала [16].

Результаты оценки риска развития нежелательных явлений, проведенной в упомянутом метаанализе [16], показывают, что применение иНГЛТ2, вероятно, ассоциировано с повышенным риском диабетического кетоацидоза. В то же время частота развития диабетического кетоацидоза была очень низкой во всех трех исследованиях, и риск его развития может быть уменьшен в случае, если пациенты будут осведомлены о проблеме и насторожены. Данные о возможной связи использования иНГЛТ2 с развитием инсульта не нашли подтверждения. Повышенный риск ампутаций и переломов наблюдался только в одном исследовании (CANVAS) [15].

В результате проведенного метаанализа [16] было показано, что иНГЛТ2 могут применяться у пациентов с СД2 вне зависимости от наличия АССЗ и СН в анамнезе, так как они безопасно снижают уровень HbA_1c, а также риск госпитализации по поводу СН и прогрессирования почечной недостаточности у широкого круга пациентов [8, 11, 15].

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что снижение риска госпитализации по поводу СН и прогрессирования почечной недостаточности следует ожидать у всех пациентов с СД2. В то же время снижение риска развития MACE и сердечно-сосудистой смерти при применении иНГЛТ2 будет выраженным только у пациентов с установленными АССЗ. Дополнительные данные о потенциале иНГЛТ2 в отношении влияния на риск прогрессирования СН или ХБП у пациентов без СД2 будут предоставлены профессиональному сообществу в ближайшее время, когда станут известны результаты ряда исследований, направленных на изучение этих вопросов.

Несмотря на пристальное изучение, механизм действия иНГЛТ2 пока остается малоизученным [18]. На сегодняшний день существует мнение, что контроль гликемии у пациентов с СД2 приводит к снижению микрососудистых, но не макрососудистых осложнений [19]. Имеются данные, что уменьшение частоты госпитализаций по поводу СН при применении иНГЛТ2 может быть связано с нефропротективным эффектом и натрийурезом, которые они вызывают [16, 18, 20]. Замедление прогрессирования почечной недостаточности и снижение частоты госпитализаций по поводу СН, а также уменьшение количества и объема сопутствующих вмешательств (по поводу СН и почечной недостаточности) и ассоциированных с ними осложнений могут влиять на снижение риска как сердечно-сосудистой смерти, так и смерти от любых причин [16].

Дапаглифлозин и первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2

Результаты исследования DECLARE-TIMI 58 продемонстрировали преимущества ДАПА в сравнении с плацебо в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (хронической СН) и ХБП в широкой популяции пациентов с СД2 [8].

Результаты предыдущих двух исследований сердечно-сосудистых исходов при применении иНГЛТ-2 (EMPA-REG OUTCOME и CANVAS) давали понимание влияния глифлозинов на сердечно-сосудистые риски преимущественно у пациентов с уже развившимся АССЗ.

Полученные результаты крайне важны для обоснования применения у пациентов с СД2 как ДАПА, так и класса препаратов иНГЛТ2 в целом с целью «первичной» профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Необходимо отметить, что по сравнению с другими иНГЛТ-2 в DECLARE-TIMI 58 ДАПА только номинально (без статистически значимой разницы между группами) снижал частоту развития событий конечной точки MACE в общей популяции пациентов. Это может объясняться принципиальными различиями популяции данного исследования в сравнении с теми, кто включался в два других CVOT-исследования: в частности, в DECLARE-TIMI 58 пациенты характеризовались исходно более низким сердечно-сосудистым риском [7, 9, 11, 15, 21]. Однако эффективность ДАПА в отношении риска сердечно-сосудистых событий была показана в популяции пациентов, имеющих ИМ в анамнезе [10]. В данной подгруппе пациентов (n=3584) снижение риска развития событий первичной комбинированной конечной точки (MACE) было значимым и составило 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72–0,99; p=0,039) [10]. Также было показано, что в данной когорте пациентов терапия ДАПА сопровождалась снижением риска развития событий комбинированной конечной точки, включавшей СН или СС-смерть, на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,65–1,00; p=0,046).

Не менее значимы и интересны результаты предварительно запланированного подгруппового анализа DECLARE-TIMI 58, показавшего влияние ДАПА на снижение риска СС- и общей смертности в подгруппе пациентов с СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (n=671, или 3,9% от общей популяции исследования). Терапия ДАПА на протяжении 4-летнего периода приводила к выраженному снижению риска возникновения смерти от СС-причин на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,34–0,90) и риска смерти от всех причин на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40–0,88) [22]. В этой когорте пациентов, в группе ДАПА, было продемонстрировано снижение частоты событий комбинированного показателя СС-смерть/госпитализация по поводу СН на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45–0,86).

Продемонстрированный в DECLARE-TIMI 58 значимый нефропротективный эффект в первую очередь у пациентов с исходно сохраненной функцией почек дает основание для стратегии более раннего назначения ДАПА с целью предупреждения или предотвращения прогрессирования нефропатии, то есть с целью первичной профилактики [8].

Вопросы безопасности

Клиническая значимость результатов исследования DECLARE-TIMI 58 заключается, в том числе, в подтверждении профиля безопасности длительного использования ДАПА при СД2 с точки зрения риска развития таких осложнений, как рак молочной железы и мочевого пузыря, ампутации, переломы, гангрена Фурнье и острое повреждение почек.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Агрегированные данные последних CVOT-исследований [16] позволяют сделать вывод о том, что иНГЛТ-2 обладают умеренным эффектом в отношении МАСЕ, ограниченным популяцией пациентов с установленным диагнозом АССЗ. Тем не менее применение иНГЛТ-2, в частности ДАПА, сопровождалось убедительными эффектами снижения частоты госпитализаций по поводу СН и прогрессирования болезни почек независимо от наличия АССЗ или СН.

В марте 2019 г. в рекомендации ACC/AHA по первичной профилактике ССЗ были внесены важные изменения. Указывается, что, несмотря на то, что имеются лишь ограниченные данные о применении препаратов группы иНГЛТ-2 у пациентов высокого риска, их использование с целью первичной профилактики ССЗ может принести пациентам преимущества и может быть рассмотрено у пациентов с СД2, HbA_1c≥7,0% и наличием факторов риска ССЗ [23]. Аналогичные изменения были внесены в обновленные Российские рекомендации по лечению СД [24, 25]. Европейские и Американские рекомендации по лечению пациентов с СН и СД2 также обновили позиции иНГЛТ-2 в рекомендациях по лечению пациентов [26].

В августе 2019 г. Европейское общество кардиологов в сотрудничестве с EASD также обновило свои рекомендации по лечению пациентов ССЗ и диабетом или предиабетом [26], где рекомендовало применение данной группы препаратов в качестве первой линии терапии в пациентов с высоким, очень высоким риском, а также у пациентов с документированным ССЗ, впервые отдав предпочтение иНГЛТ-2, а не метформину, для пациентов, ранее не получавших сахароснижающей терапии.

Данные обновления во многом связаны с результатами исследования DECLARE-TIMI 58, что открывает новые возможности раннего использования терапии, направленной на предупреждение и/или замедление прогрессирования нефропатии при СД2, снижение рисков развития СН при СД2, снижение СС-заболеваемости и смертности у пациентов с СД2, вне зависимости от наличия у них сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, или имеющих множественные факторы риска ССЗ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Обзор подготовлен при финансовой поддержке компании «АстраЗенека».

Конфликт интересов. Шестакова М.В. принимала участие в международных экспертных советах, связанных с проведением исследования, в качестве национального координатора исследования от России. Шестакова М.В. принимала участие в анализе и интерпретации данных, редактировании черновых вариантов рукописи и утверждала окончательную версию статьи для ее подачи к публикации.

Техническая поддержка в подготовке рукописи данной статьи выполнена группой MAG (Medical Advisors Group, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова, Ирины Бодэ и Ильдара Хасанова.