Mutations in transcription factor as rare causes of diabetes in pregnancy

Cover Page
  • Authors: Zubkova N.A.1, Burumkulova F.F.2, Petrukhin V.A.2, Plechanova M.A.2, Panov A.E.3, Vasilyev E.V.1, Petrov V.M.1, Makretskaya N.A.1, Tyulpakov A.N.1
  • Affiliations:
    1. Endocrinology Research Centre
    2. Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
    3. Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecolo
  • Issue: Vol 22, No 3 (2019)
  • Pages: 274-280
  • Section: Case report
  • URL: https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/9945
  • DOI: https://doi.org/10.14341/DM9945
  • Cite item

Abstract


MODY1 and MODY3 represent rare causes of diabetes in pregnancy. Establishing a molecular diagnosis of MODY1 or MODY3 during pregnancy may be important for minimizing risk of perinatal complications and for improving glycemic control after pregnancy. The objective of the study was to evaluate the contribution of mutations in HNF4A and HNF1A genes in development of diabetes in pregnancy and to describe clinical characteristics of diabetes in pregnancy associated with these mutations. 230 pregnant women (20-43 years) with different type of glucose intolerance complicated during their current pregnancy were included in the study. A custom NGS panel targeting 28 diabetes causative genes was used for sequencing. Heterozygous mutations in HNF4A and HNF1A genes were detected in 3% of cases. Mutations p.I271T in HNF4A gene and p.L148F, p.Y265C, p.G288W in HNF1A gene were novel. This study includes a description of patients with pregnancy diabetes due to mutations in hepatocyte nuclear factors.


Диабет беременных представляет собой сложную медико-социальную проблему в связи с его широкой распространенностью и ассоциированными с ним акушерскими и перинатальными осложнениями. Свой вклад в структуру диабета беременных вносят и моногенные формы, представляющие собой гетерогенную группу доминантно-наследуемых форм диабета, обусловленных дефектами одного из генов, регулирующих развитие и/или функцию β-клеток, а также заболевания, в основе которых лежит нарушение чувствительности к инсулину [1].

К дефектам функции β-клетки относятся, прежде всего, подтипы диабета MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young, диабет зрелого типа у молодых), ассоциированного с мутациями как минимум 13 генов (HNF1A, HNF4A, GCK, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) [2].

Особого внимания заслуживает тот факт, что MODY-диабет может быть впервые выявлен именно во время беременности. Генетический дефект матери и плода напрямую определяет тактику ведения пациентов с моногенно опосредованным диабетом беременных. Так, при дефиците глюкокиназы (GCK/MODY2) риск макросомии и фетопатии опосредует не материнская гипергликемия, а генотип плода [3]. В случае же подтверждения у будущей матери HNF4A/MODY1 или HNF1A/MODY3 инициация инсулинотерапии должна быть максимально ранней, с целью предотвращения макросомии плода и гипогликемических состояний, представляющих угрозу для жизни ребенка. При этом клинически дифференцировать тип сахарного диабета (СД), дебютирующий во время беременности, крайне сложно, в связи с чем данные подтипы MODY могут быть ошибочно классифицированы как СД 1 типа (СД1), что повлияет на тактику послеродового наблюдения пациентки.

Применение метода высокоэффективного параллельного секвенирования (NGS) позволяет проводить одномоментный диагностический поиск среди десятков генов-кандидатов, ответственных за развитие различных нарушений обмена глюкозы, и выявлять различные подтипы MODY, дебютирующие во время беременности. В диагностике MODY у пациенток с диабетом беременных аналогичный метод использован в 2017 г. [4]. Параллельно было исследовано 13 генов-кандидатов MODY, при этом мутации в ядерных факторах гепатоцитов (HNF1A) были выявлены в 2% случаев (1/50) [4]. В мировой литературе представлены единичные сведения о распространенности мутаций в генах HNF4A и HNF1A как причине гипергликемии беременных. Так, Zurawek и соавт. [5] не выявили мутаций в гене HNF1A у 119 пациенток с гестационным сахарным диабетом (ГСД). В исследовании Weng [6] в 1% случаев (n=66) выявлены мутации в гене HNF1A, а в работе Gjesing A. и соавт. мутации в генах HNF4A и HNF1A обнаружены в 3,7% случаев (13/354) [7]. До настоящего времени в отечественной литературе не описано течение диабета беременных, обусловленного мутациями в генах ядерных факторов гепатоцитов, в связи с чем мы приводим описание 7 клинических случаев неиммунного сахарного диабета типов MODY1 и MODY3.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ

В нашем исследовании в 3% (7/230) случаев гипергликемия беременных была обусловлена гетерозиготными мутациями в генах факторов транскрипции HNF4A и HNF1A. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS было выявлено две миссенс-мутации в гене HNF4A и 6 мутаций в гене HNF1A (табл. 1). Нуклеотидные варианты p.L148F, p.Y265C, p.G288W (HNF1A) и p.I271T (HNF4A) описаны нами впервые.

 

Таблица 1. Спектр нуклеотидных изменений, выявленных в генах ядерных факторов гепатоцитов

Пациент

Ген

Нуклеотидная замена

Аминокислотная замена

Экзон

Патогенность [8]

ExAC [9]

HGMD

№1

HNF4A

c.812T>C

p.I271T

7

Неопределенная патогенность

NA

NA

№2

HNF4A

c.869G>A

p.R290H

8

Патогенная

NA

CM064050

№3

HNF1A

c.442C>T

p.L148F

2

Неопределенная патогенность

NA

NA

№4

HNF1A

c.586A>G

p.T196A

3

Неопределенная патогенность

0.000330

CM082803

№5

HNF1A

c.779C>T

p. T260M

4

Патогенная

NA

CM971457

№6

HNF1A

c.599G>A

p.R200Q

3

Возможно патогенная

NA

CM981898

№7

HNF1A

c. 794G>A

c. 862G>A

p.Y265C

p.G288W

4

4

Возможно патогенная

Возможно патогенная

NA

NA

NA

NA

Примечания: Референсная последовательность (www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore): HNF4A NM_175914.3; HNF1A NM_000545.5. Обозначение мутаций проведено в соответствии с рекомендациями den Dunnen и Antonarakis [10].

 

Средний возраст пациенток составил 33,5 [31,3;35,7] года. Пять пациенток имели отягощенный по диабету семейный анамнез. У двух пациенток (№2 и №7) нарушения углеводного обмена отмечались до беременности. В случае №2 гипергликемия (гликемия натощак 9,1 ммоль/л) носила бессимптомный характер и была выявлена при рутинном обследовании. Несмотря на отрицательный титр аутоантител (GADA, ICA, IА) установлен диагноз СД1, назначен инсулин короткого действия, который пациентка получала нерегулярно. У пациентки №7 с отягощенной в трех поколениях наследственностью СД1 диагностирован в 26 лет (гликемия 10 ммоль/л, гликированный гемоглобин (НbА) 7,0%, глюкозурия). Отмечались низкая потребность в инсулине, погрешности в режиме введения и дозирования препарата. При подготовке к процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) впервые исследован титр аутоантител, маркеров СД1 – отрицательный. У пациентки №6 предыдущие беременности протекали на фоне ГСД (беременность №1 – диета; беременность №2 – инсулинотерапия). Остальные четыре пациентки ранее у эндокринолога не наблюдались.

Медиана индекса массы тела (ИМТ) на момент наступления беременности составила 22,4 кг/м² [20,7;25,5]. Одна пациентка имела ожирение (ИМТ 36 кг/м²), две –избыток массы тела. Медиана гликемии у пациенток с впервые выявленными во время беременности нарушениями углеводного обмена (НУО) составила 6,4 ммоль/л [6,3;9,6], средний срок гестации на момент диагностики нарушений – 9,5 нед [6;10]. В одном из случаев диагноз «манифестный сахарный диабет» был поставлен при скрининге на 24-й неделе (пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ)), 75 г глюкозы: 4,9–10,4–11,4 ммоль/л). Медиана уровня НbА обследуемых составила 6,0% [5,48;6,63].

Все пациентки во время беременности находились на базис-болюсном режиме инсулинотерапии, медиана срока инициации инсулинотерапии – 21,5 нед [8;26,8], среднесуточная потребность в инсулине в III триместре –0,35 Ед/кг [0,3;0,48].

В одном случае имели место преждевременные роды на 33-й неделе путем кесарева сечения.

Рост новорожденных детей колебался от 46 до 51 см(SDS роста от – 1,1 до +1,6), вес – от 2300 г до 3500 г (SDS веса от –1,7 до +1,3). Признаки диабетической фетопатии плода (ДФП) отмечались у 3 новорожденных. Кроме того, у двух новорожденных (от матерей №5 и №7) ранний неонатальный период осложнился тяжелой гипогликемией в течение 3 сут (гликемия 1,9–2,0 ммоль/л).

После родов всем женщинам инсулинотерапия была отменена. В ходе ПГТТ, проведенного в послеродовом периоде, у пациенток №1 и №3 выявлен диабетический тип сахарной кривой: в первом случае (№1) назначена патогенетическая терапия препаратами сульфонилмочевины (СМ), во втором компенсация углеводного обмена достигнута на фоне соблюдения диеты. Обследуемая №2 отказалась от перевода на препараты СМ и проведения теста с нагрузкой глюкозой. На фоне инсулинотерапии углеводный обмен был компенсирован. В 4 случаях показатели гликемии после родов соответствовали диабетическому диапазону, пациенты компенсированы на фоне приема СМ.

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток с диабетом беременных, обусловленным мутациями в генах ядерных факторов гепатоцитов.

Пациенты

№1

№2

№3

№4

Наследственность(1 линия)

отец

отец

нет

нет

НУО в анамнезе: тип/длительность/терапия

СД1/6,4/инс.

ГСД предыдущих беременностей (Б)/терапия

нет

нет

нет

нет

ИМТ, кг/м²

29

20,6

26

36

Возраст, лет

32

36

27

36

Текущая беременность, n

3

3

1

4

Срок гестации на момент установки диагноза, нед

24

3

10

9

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л

9,6

6,4

5,5

ОГТТ: 0–60–120 мин, ммоль/л

4,9–10,4–11,4

Тип нарушений

манифестный

манифестный

ГСД

ГСД

HbA1c, % (max)

5,3

6,8

6,0

5,2

Терапия/неделя

инсулин/26

инсулин/3

инсулин/27

инсулин/17

Срок родов, нед

37

39

38

38

Тип родоразрешения

кесарево сечение

самопроизвольные

самопроизвольные

Кесарево сечение

Послеродовый статус

ПГТТ: 7,1–16,8

гликемия натощак 7,8 ммоль/л

ПГТТ: 4,97–11,45

гликемия натощак 8,1 ммоль/л

Рост ребенка при рождении (±SD), см

48 (–0,3)

50 (+1,0)

48 (–0,4)

51 (+1,2)

Вес ребенка при рождении (±SD), г

2300 (–1,7)

3440 (+1,3)

2820 (–0,7)

3600 (+1,1)

Неонатальный статус

ФПН

церебральная ишемия, МФН

СЗРП, ФПН

ДФП

Генотип ребенка

HNF4A: p.I271T

HNF4A: p.R290H

HNF1A:

p.L148F

не обследован

Терапия после родов

гликлазид

инсулин

диета

гликлазид

Таблица 2 (продолжение). Клиническая характеристика пациенток с диабетом беременных, обусловленным мутациями в генах ядерных факторов гепатоцитов.

Пациенты

№5

№6

№7

Наследственность (1 линия)

мать

отец

мать

НУО в анамнезе: тип/длительность/терапия

СД1/4/инс.

ГСД предыдущих беременностей (Б)/терапия

нет

Б1/диета, Б2/инс.

нет

ИМТ, кг/м²

19,2

21

19

Возраст, лет

31

35

31

Текущая беременность

2

3

2

Срок гестации на момент установки диагноза, нед

10

5

1

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л

9,7

6,3

10,8

ОГТТ: 0–60–120 мин, ммоль/л

Тип нарушений

манифестный

ГСД

манифестный

HbA1c, % (max)

7,2

6,1

5,5

Терапия/неделя

инсулин/31

инсулин/5

инсулин/1

Срок родов, нед

33

39

38

Тип родоразрешения

кесарево сечение

самопроизвольные

самопроизвольные

Послеродовый статус

гликемия натощак 7,3 ммоль/л

постпрандиальная гликемия до 16 ммоль/л

постпрандиальная гликемия до 11 ммоль/л

Рост ребенка при рождении (±SD), см

46 (+1,6)

51 (+1,1)

46 (–1,1)

Вес ребенка при рождении (±SD), г

2560 (+0,8)

3500 (+1,1)

2780 (–1,7)

Неонатальный статус

ДФП, неонатальная гипогликемия

здоров

ДФП, неонатальная гипогликемия

Генотип ребенка

HNF1A:

p.T260M

здоров

не обследован

Терапия после родов

Гликлазид

Гликлазид

Гликлазид

Примечания: НУО – нарушение углеводного обмена; ГСД – гестационный сахарный диабет; Б – беременность; ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест; ИМТ – индекс массы тела; ФПН – фетоплацентарная недостаточность; ДФП – диабетическая фетопатия плода; МФН – морфофункциональная незрелость; СЗРП – симметричная задержка развития плода; СД1 – сахарный диабет 1 типа.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые роль мутаций в генах HNF4A и HNF1A в развитии MODY1 и MODY3 была доказана Yamagata и соавт. в 1996 г. [11, 12]. К настоящему моменту описано 137 мутаций в гене HNF4A и 487 мутаций в гене HNF1A (http://www.hgmd.cf.ac.uk).

Ген HNF4A (TCF14; hepatocyte nuclear factor 4 alpha) локализован на длинном плече хромосомы 20 в положении 13.12 (20q13.12), состоит из 13 экзонов [11]. HNF4A играет ключевую роль в развитии и дифференцировке, а также дальнейшем поддержании функционирования β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), регуляции развития и дифференцировки гепатоцитов, накоплении гликогена в печени, а также генерации печеночного эпителия [11].

В нашем исследовании нуклеотидные изменения в гене HNF4A выявлены в 2 случаях. Функциональная значимость мутации p.R290H (HNF4A) была доказана прежде [13]. Ранее не описанный вариант р.I271T в гене HNF4A расценен как вариант с неопределенной патогенностью. Однако наличие аналогичных нарушений углеводного обмена у отца пациентки, эффективность терапии препаратами СМ свидетельствуют о функциональной значимости данного нуклеотидного изменения.

Ген HNF1A (TCF1; hepatocyte nuclear factor 1 alpha) картирован на длинном плече хромосомы 12, состоит из 10 экзонов и экспрессируется во многих органах – ПЖ, печени, почках, кишечнике [14]. В ПЖ белок HNF1A участвует в эмбриональном развитии островков, а в зрелых β-клетках регулирует экспрессию множества генов, участвующих в метаболизме и транспорте глюкозы (переносчик глюкозы GLUT2), регулирует экспрессию гена INS [15]. Ген HNF1A состоит из трех функциональных областей: N-терминального домена димеризации (остатки 1–32), ДНК-связывающего домена (остатки 98–280) и С-концевого домена трансактивации (остатки 281–628). Мутации в гене HNF1A наиболее часто локализованы в ДНК-связывающем домене, реже – в трансактивационном домене и промоторе [16].

В обследуемой когорте пациентов нуклеотидные изменения в гене HNF1A идентифицированы у 5 беременных с диабетом. Нуклеотидный вариант p.L148F, расположенный в ДНК-связывающем домене гена HNF1A, ранее не описан. Однако в этом же кодоне найдена миссенс-мутация p.L148I. Клинически значим и тот факт, что у пациентки №3 диабетический тип сахарной кривой сохранялся в послеродовом периоде.

Вариант р.T196A локализован в экзоне 3 и описан Galán и соавт. как редкий полиморфизм [17]. Однако этот вариант не был определен у 54 здоровых пациентов контрольной группы и описан у пациентов с диабетом в двух независимых исследованиях. Кроме того, в этом же кодоне ранее была описана делеция со сдвигом рамки считывания [18].

Мутация p.R200Q в экзоне 3 ДНК-связывающего домена в гене HNF1A была описана в трех независимых исследованиях [19–21]. В нашей работе данная мутация выявлена у пациентки №6 с отягощенным в трех поколениях анамнезом, манифестным сахарным диабетом (СД) двух предыдущих и ГСД текущей беременности, сохраняющимися углеводными нарушениями в послеродовом периоде, что позволило расценить данный нуклеотидный вариант как патогенный.

У пациентки №5 выявлена ранее описанная и функционально значимая мутация p.T260M, локализованная в 4 экзоне ДНК-связывающего домена гена HNF1A. СД у матери и дяди по линии матери нашей пациентки классифицирован как 2 тип, несмотря на ранний возраст дебюта (до 40 лет) и нормальную массу тела. Манифестный диабет у беременной с данной мутацией выявлен при раннем скрининге текущей беременности (10-я неделя), гипергликемия в диабетическом диапазоне сохранялась и в послеродовом периоде.

У пациентки №7 с высокой концентрацией диабета в семье выявлены 2 гетерозиготные ранее не описанные мутации в гене HNF1A, унаследованные ею от матери (СД после 40 лет, НbА 8%, инсулинотерапия). Варианты p.Y265C и p.G288W локализованы в ДНК-связывающем домене, ранее не описаны и расценены нами как вероятно патогенные.

В 2001 г. Fajans и соавт. [22] впервые показали, что патоморфологические особенности MODY, обусловленного мутациями в генах HNF1A и HNF4A, очень похожи, так как HNF4A регулирует экспрессию HNF1A. В этой связи клинические проявления HNF4A/MODY1 или HNF1A/MODY3 схожи и характеризуются прогрессивным снижением инсулиновой секреции с манифестацией в молодом возрасте.

Патогномоничным симптомом в случае MODY3 является почечная глюкозурия, обусловленная нарушением экспрессии HNF1A в клетках почечных канальцев, приводящая к дефекту натрий-зависимого переносчика глюкозы SGLT2, транскрипцию которого он контролирует [23]. Следует отметить, что глюкозурия на фоне нормогликемии в нашей когорте отмечалась у двух пациенток: №6 – до беременности; №7 – во время 2-й и 3-й беременности.

При диабете беременных, обусловленном HNF1A/MODY3, развитие диабетической фетопатии детерминирует материнская гипергликемия, а не генотип плода. В случае же HNF4A/MODY1 значительную макросомию плода и развитие транзиторной или длительной диазоксидзависимой неонатальной гипогликемии опосредует именно его генотип. Материнская гипергликемия в подобной ситуации оказывает потенцирующий эффект: дети с мутациями в гене HNF4A, рожденные от матерей с диабетом беременных HNF4A/MODY1, имеют больший вес при рождении, чем дети, унаследовавшие мутацию от отца [24]. В нашей группе пациентов диабетическая фетопатия новорожденных у матерей с мутациями в гене HNF1A была обусловлена низкой комплаентностью пациенток, не позволившей достичь целевых значений гликемии во время текущей беременности. Оба ребенка от матерей с мутациями в гене HNF4A унаследовали аналогичные материнским мутации, однако макросомии и неонатальной гипогликемии у них отмечено не было. На протяжении всей беременности показатели гликемии данных пациенток находились в целевом диапазоне. У детей с аналогичными материнским мутациями гликемия до настоящего времени была в пределах нормы, что соответствует патогенезу заболевания. Требуется дальнейшее динамическое наблюдение с оценкой углеводного обмена в период полового развития.

Оптимальной терапевтической тактикой HNF4A/MODY1 и HNF1A/MODY3 вне беременности признано использование низких доз препаратов СМ. Согласно зарубежным данным, возможно пролонгирование терапии препаратами СМ в I триместре с последующим переводом на инсулинотерапию во II триместре у беременных с HNF4A/HNF1A-MODY [25]. Однако в нашей стране использование препаратов СМ у беременных не разрешено, в связи с чем при наступлении беременности показан перевод на инсулинотерапию. После родоразрешения прием препаратов СМ может быть возобновлен даже в период грудного вскармливания (табл. 3). Стоит отметить, что у пациентов с HNF4A/HNF1A-MODY потребность в инсулине меньше, а целевые значения достигаются легче по сравнению с СД1. Однако при нарушении диеты значения гликемии могут достигать диабетических цифр без развития кетоацидоза.

 

Таблица 3. Особенности клинического течения и тактика ведения диабета HNF4A-MODY и HNF1A-MODY у беременных

Ген

HNF4A/MODY1

HNF1A/MODY3

Особенности клинического течения

Гипергликемия, макросомия и гипогликемия в неонатальном периоде

Прирост гликемии на 12 мин ОГТТ ≥5,0 ммоль/л.

Низкий почечный порог для глюкозы (глюкозурия при гликемии до 8,0 ммоль/л)

Лечение вне беременности

Низкие дозы СМ

Низкие дозы СМ

Влияние фетального генотипа на беременность

1. HNF4A плод: риск макросомии, неонатальной гиперинсулинемической гипогликемии

2. Плод без мутации: нормальный вес при рождении, нет гипогликемий

Не влияет

Терапия во время беременности

Перед зачатием отменить СМ и инициировать инсулинотерапию

1. Перед зачатием отменить СМ и инициировать инсулинотерапию

2. При макросомии родоразрешение на 35–38 неделе

Мониторинг во время

УЗИ мониторинг как при СД1, СД2.

УЗИ мониторинг каждые 2 недели, начиная с 28 недели

Послеродовое наблюдение

Возобновление СМ, включая период ГВ

1. Мониторинг новорожденных как минимум первые 48 ч (гипогликемия)

2. Возобновление СМ после родоразрешения, включая период ГВ

Примечания: СД1 – сахарный диабет 1 типа; СД2 – сахарный диабет 2 типа; УЗИ – ультразвуковое исследование; ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест; СМ – сульфонилмочевина; ГВ – грудное вскармливание.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование метода NGS позволило впервые в России выявить случаи диабета беременных, обусловленные мутациями в генах ядерных факторов гепатоцитов. Своевременная диагностика и генетическое подтверждение диагноза позволяют выбрать оптимальную тактику лечения во время беременности и в послеродовом периоде.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование исследования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №16-15-10408).

Согласие пациентов. Пациентки добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Сахарный диабет».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Н.А. Зубкова, Н.А. Макрецкая, А.Н. Тюльпаков – концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Ф.Ф. Бурумкулова, М.А. Плеханова, А.Е. Панов – сбор материала, анализ полученных данных; Е.В. Васильев, В.М. Петров, А.Н. Тюльпаков, Н.А. Макрецкая – проведение молекулярно-генетического исследования.

Natalia A. Zubkova

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: zunata2006@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6097-7831
SPIN-code: 5064-9992

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD, senior research associate

Fatima F. Burumkulova

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: fatima-burumkulova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9943-0964
SPIN-code: 6592-7736

Russian Federation, 22a, Pokrovka street, Moscow, 101000

MD, PhD, leading research associate

Vasily A. Petrukhin

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: petruhin271058@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0460-3047
SPIN-code: 9236-6783

Russian Federation, 22a, Pokrovka street, Moscow, 101000 

MD, PhD

Margarita A. Plechanova

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: margarita_kr@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5322-1021
SPIN-code: 8860-9060

Russian Federation, 22a, Pokrovka street, Moscow, 101000 

MD

Anton E. Panov

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecolo

Email: drpanov82@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1299-7456
SPIN-code: 9328-7938

Russian Federation, 22a, Pokrovka street, Moscow, 101000 

research associate

Evgeny V. Vasilyev

Endocrinology Research Centre

Email: vas-evg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1107-362X
SPIN-code: 5767-1569

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD in Biology, senior research associate

Vasily M. Petrov

Endocrinology Research Centre

Email: petrov.vasiliy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0520-9132
SPIN-code: 4358-2147

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD in Chemistry, senior research associate

Nina A. Makretskaya

Endocrinology Research Centre

Email: makretskayan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0412-7140
SPIN-code: 4467-7880

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, research associate

Anatoliy N. Tyulpakov

Endocrinology Research Centre

Email: ant@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

  1. Kleinberger JW, Maloney KA, Pollin TI. The Genetic Architecture of Diabetes in Pregnancy: Implications for Clinical Practice. Am J Perinatol. 2016;33(13):1319-1326. doi: https://doi.org/10.1055/s-0036-1592078
  2. Kleinberger JW, Pollin TI. Undiagnosed MODY: Time for Action. Curr Diab Rep. 2015;15(12):110. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-015-0681-7
  3. Velho G, Hattersley AT, Froguel P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY2) kindred but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia. 2000;43(8):1060-1063. doi: https://doi.org/10.1007/s001250051490
  4. Doddabelavangala Mruthyunjaya M, Chapla A, Hesarghatta Shyamasunder A, et al. Comprehensive Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) Gene Screening in Pregnant Women with Diabetes in India. PLoS One. 2017;12(1):e0168656. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168656
  5. Zurawek M, Wender-Ozegowska E, Januszkiewicz-Lewandowska D, et al. GCK and HNF1alpha mutations and polymorphisms in Polish women with gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(1):157-158. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2006.08.001
  6. Weng J, Ekelund M, Lehto M, et al. Screening for MODY mutations, GAD antibodies, and type 1 diabetes--associated HLA genotypes in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2002;25(1):68-71. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.25.1.68
  7. Gjesing AP, Rui G, Lauenborg J, et al. High Prevalence of Diabetes-Predisposing Variants in MODY Genes Among Danish Women With Gestational Diabetes Mellitus. J Endocr Soc. 2017;1(6):681-690. doi: https://doi.org/10.1210/js.2017-00040
  8. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
  9. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285-291. doi: https://doi.org/10.1038/nature19057
  10. den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-569. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22981
  11. Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature. 1996;384(6608):458-460. doi: https://doi.org/10.1038/384458a0
  12. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Nature. 1996;384(6608):455-458. doi: https://doi.org/10.1038/384455a0
  13. Ellard S, Colclough K. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1A) and 4 alpha (HNF4A) in maturity-onset diabetes of the young. Hum Mutat. 2006;27(9):854-869. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20357
  14. Shih DQ, Stoffel M. Dissecting the transcriptional network of pancreatic islets during development and differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(25):14189-14191. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.251558998
  15. Odom DT, Zizlsperger N, Gordon DB, et al. Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. Science. 2004;303(5662):1378-1381. doi: https://doi.org/10.1126/science.1089769
  16. Ellard S. Hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF-1?) mutations in maturity-onset diabetes of the young. Hum Mutat. 2000;16(5):377-385. doi: https://doi.org/10.1002/1098-1004(200011)16:5<377::aid-humu1>3.0.co;2-2
  17. Galan M, Garcia-Herrero CM, Azriel S, et al. Differential effects of HNF-1alpha mutations associated with familial young-onset diabetes on target gene regulation. Mol Med. 2011;17(3-4):256-265. doi: https://doi.org/10.2119/molmed.2010.00097
  18. Bjorkhaug L, Sagen JV, Thorsby P, et al. Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene mutations and diabetes in Norway. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):920-931. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020945
  19. Tonooka N, Tomura H, Takahashi Y, et al. High frequency of mutations in the HNF-1alpha gene in non-obese patients with diabetes of youth in Japanese and identification of a case of digenic inheritance. Diabetologia. 2002;45(12):1709-1712. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-002-0978-3
  20. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med. 1998;15(1):15-24. doi: https://doi.org/10.1002/(sici)1096-9136(199801)15:1<15::aid-dia562>3.0.co;2-m
  21. Toaima D, Nake A, Wendenburg J, et al. Identification of novel GCK and HNF1A/TCF1 mutations and polymorphisms in German families with maturity-onset diabetes of the young (MODY). Hum Mutat. 2005;25(5):503-504. doi: https://doi.org/10.1002/humu.9334
  22. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001;345(13):971-980. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMra002168
  23. Stride A, Ellard S, Clark P, et al. Beta-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabetes Care. 2005;28(7):1751-1756. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1751
  24. Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med. 2007;4(4):e118. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040118
  25. Shepherd M, Brook AJ, Chakera AJ, Hattersley AT. Management of sulfonylurea-treated monogenic diabetes in pregnancy: implications of placental glibenclamide transfer. Diabet Med. 2017;34(10):1332-1339. doi: https://doi.org/10.1111/dme.13388

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 174

PDF (Russian) - 139

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2019 Zubkova N.A., Burumkulova F.F., Petrukhin V.A., Plechanova M.A., Panov A.E., Vasilyev E.V., Petrov V.M., Makretskaya N.A., Tyulpakov A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies