A review of insulin lispro for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus

Cover Page

Abstract


A critical aspect of the treatment of most patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the initiation (and subsequent intensification) of insulin therapy when lifestyle interventions and oral anti-hyperglycaemic drugs fail to maintain or improve glycaemic control. There are several insulin treatment options available, including basal insulin, basal-bolus insulin and premixed insulin. Each of these options has advantages and disadvantages. The insulin lispro premixed insulin analogues, mix 25 (25% insulin lisproand 75% insulin lispro protamine suspension) and mix 50 (50% insulin lispro and 50% insulin lispro protamine suspension), which include intermediate- and rapid-acting components, were recently added to Russia’s national drug reimbursement program, increasing the treatment options for patients with T2DM. The aim of this review is to provide Russian physicians with current information on the efficacy and safety of insulin lispro, with a focus on insulin lispro mixtures, for the treatment of T2DM.


Введение

В Российской Федерации, как и во всем мире, сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, в 2013 г. в России насчитывалось около 3,6 млн человек с диа­бетом [1, 2], при этом подавляющее большинство (90%) – пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. К началу 2015 г. эта цифра увеличилась до 4 млн [1, 2], то есть более чем на 10% всего за 2 года. По данным Международной Диабетической Федерации, в России в 2013 г. около 10,9 млн взрослого населения могут иметь СД, это составляет 10% всего населения в возрасте 20–79 лет [4]. Исходя из данной информации, становится ясно, что большое число случаев СД остаются невыявленными.

Экономические затраты на лечение диабета в России довольно высоки. Так, только в 2013 г. диабет стал причиной более чем 100 000 случаев смерти [4], при этом общая стоимость лечения диабета оценивалась в 375 млрд рублей в год (12,4 млрд долларов) [1]. Несмотря на эти расходы, около 75% пациентов, получающих лечение по поводу СД2, не достигают эффективного гликемического контроля (гликированный гемоглобин [HbA1c] <7%) [3], что является крайне важным, поскольку именно эффективный контроль гликемии позволяет предотвратить развитие микро- и макрососудистых осложнений данного заболевания [5, 6]. В условиях масштаба развивающейся эпидемии СД доступность новых подходов к терапии может способствовать улучшению гликемического контроля у пациентов с СД2 в России.

Когда изменение образа жизни и терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у пациентов с СД2 не позволяют достичь эффективного контроля гликемии, важным является своевременное начало инсулинотерапии с подбором эффективных доз, а также своевременное проведение интенсификации инсулинотерапии. Существуют разные схемы инсулинотерапии: добавление базального инсулина к терапии ПССП, базис-болюсный режим и терапия готовыми смесями инсулина. Из всех существующих режимов терапия базальным инсулином является самым простым вариантом, предполагающим назначение одной или двух инъекций в день и несложный контроль глюкозы крови, однако этот вариант, как правило, является недостаточно эффективным для долгосрочного контроля гликемии [7, 8]. Базис-болюсный режим инсулинотерапии, включающий многократные инъекции базального и прандиального инсулинов, является самым физиологичным из всех трех вариантов инсулинотерапии, однако требует дополнительного обучения пациентов самостоятельному управлению СД и проведению частого самоконтроля гликемии [7, 8]. Наконец, терапия готовыми смесями инсулина в виде 1–3 инъекций в день обеспечивает контроль гликемии как натощак, так и после приемов пищи, и при этом является простым вариантом терапии для пациентов с СД2, требуя проведения менее частого самоконтроля гликемии, чем при базис-болюсном режиме. При этом готовые смеси инсулина обеспечивают более эффективный контроль HbA1c, чем терапия базальным инсулином [9]. Согласно Российским Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом, использование базального инсулина на этапе старта инсулинотерапии показано для пациентов с преимущественно выраженной гипергликемией натощак при исходном уровне HbA1c выше целевого значения не более чем на 1–1,5%. Готовые смеси инсулина также рассматриваются в качестве стартового режима инсулинотерапии в случае гипергликемии как натощак, так и после приема пищи при уровне HbA1c превышающем целевое значение более чем на 1,5% [10].

В настоящее время в России доступны несколько видов готовых смесей аналогов инсулина (табл. 1). Поскольку готовые смеси инсулина лизпро были внесены в программу льготного лекарственного обеспечения в России в 2015 г., не все врачи могут иметь достаточный опыт работы с данными видами инсулина. Поэтому целью обзора является предоставление актуальной информации об эффективности и безопасности использования инсулина лизпро и готовых смесей инсулина лизпро в лечении пациентов с СД2 на этапе начала и интенсификации инсулинотерапии на основании данных крупномасштабных рандомизированных клинических исследований.

 

Таблица 1

Готовые смеси аналогов инсулина, доступные в настоящее время в Российской Федерации

Торговое название

Производитель

Компоненты средней продолжительности действия

Быстродействующие компоненты

Humalog® Mix75/25™

Eli Lilly and Company

75% протаминовой суспензии инсулина лизпро

25% инсулина лизпро

Humalog® Mix50/50™

Eli Lilly and Company

50% протаминовой суспензии инсулина лизпро

50% инсулина лизпро

NovoMix® 30

Novo Nordisk

70% кристаллов протамин-инсулина аспарта

30% инсулина аспарта

NovoMix® 50

Novo Nordisk

50% кристаллов протамин-инсулина аспарта

50% инсулина аспарта

 

Начало терапии инсулином

Применение готовой смеси инсулина лизпро на этапе старта инсулинотерапии изучалось в нескольких исследованиях. Недавно были опубликованы два исследования – DURABLE [11–14] и PARADIGM [15], в которых проводилось сравнение терапии готовой смесью инсулина лизпро с другими стартовыми режимами инсулинотерапии у пациентов с СД2.

 

DURABLE: лизпро микс 25 в сравнении с базальным инсулином

DURABLE – исследование, в котором изучались эффективность и безопасность инсулина лизпро микс 25 (ХM25; Хумалог® Микс 25™, Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США) в режиме двух инъекций в день и базального инсулина (инсулин гларгин), вводимого однократно в комбинации с ПССП (табл. 2) у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c>7%) на терапии ПССП, ранее пациенты не получали инсулин [11, 12]. Все пациенты в этом исследовании продолжали прием ПССП во время 24-недельной (начальной) фазы терапии, а также на протяжении последующей 96-недельной (продленной) фазы, целью которой было оценить удержание целевых показателей гликемии.

 

Таблица 2

Исследования, в которых проводилось изучение эффективности и безопасности готовых смесей инсулина лизпро на этапе начала инсулинотерапии у пациентов с СД2

Публикация. Название исследования

Дизайн/продолжительность

(предыдущая терапия)

Терапия (рандомизация пациентов)

HbA1c (среднее)

Гликемия натощак и постпрандиальная ГК или ГП

Гипогликемия

Среднее изменение массы тела, кг

Buse et al.

[11, 12]

DURABLE

R,

OL/24-нед. начальная фаза, 96 нед. продленная фазаa (ПССП)

Начальная фаза

ХM25 (n=1045) vs гларгин (n=1046).

Продолжение ПССП

Исходный уровень:

9,1% vs 9,0%

Конечная точка:

7,2% vs 7,3% (P=0,005)

Пациенты, достигшие цели <7%:

47,5% vs 40,3% (P<0,001)

ГПН: 134 vs 122 mg/dL (P<0,001)

ППГП.

Завтрак: 167 vs 172 mg/dL (P<0,05);

Обед: NR (NS);

Ужин: 163 vs 176 mg/dL (P<0,001)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

общая: 28,0 vs 23,1 (P=0,007);

ночная: 8,9 vs 11,4 (P=0,009);

тяжелая: 0,10 vs 0,03 (P=0,167)

+3,6 vs +2,5 (P<0,001)

Продленная фаза

ХМ25 (n=473) vs гларгин (n=419).

Продолжение ПССП

Средняя продолжительность удержания ≤7%:

16,8 vs 14,4 мес. (P=0,040)

Конечная точка:

7,1% vs 7,2% (P=0,017)

Пациенты, удержавшие ≤7%:

43% vs 35% (P=0,006)

NR

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

общая: 18,6 vs 16,4 (P=0,581);

ночная: 5,9 vs 7,7 (P=0,065);

тяжелая: 0,03 vs 0,07 (P=0,268)

+1,6 vs +1,8 (P=0,599)

Bowering et al., [15]

PARADIGM

R, OL, NI/48 недель (ПССП)

 

ХM25 (n=214) vs гларгин/лизпро (n=212).

Продолжение MET, СМb и ПИО (кроме стран, где ПИО + инсулин противопоказан)

Начальный уровень: 9,0% (обе группы).

Конечная точка: 7,1% vs 7,3% (P=0,741).

Продемонстрирована неменьшая эффективность ХM25 к гларгин/лизпро (NIM: 0,4%).

Пациенты, достигшие цели <7%, 40,0% vs 39,1% (NS); ≤6,5%, 21,2% vs 19,0% (NS)

ППГК (среднее изменение в конечной точке): 5,2 vs 4,9 ммоль/л (NS)

Средняя частота (эпизоды/пациент/30 дней):

общая: 1,71 vs 1,96 (NS);

ночная: 0,67 vs 0,85 (NS);

тяжелая (встречаемость): 3,4% vs 2,8% пациентов (NS).

+2,8 vs +2,9 (NS)

Примечания:

a Пациенты, у которых HbA1c был ≤7,0 в конце начальной фазы, переходили в фазу удержания (продленную).

b СМ были отменены перед тем, как была добавлена вторая инъекция ХM25 в группе ХM25 или первая инъекция инсулина лизпро в группе гларгин/лизпро.

Сокращения: ГПН = глюкоза плазмы натощак; гларгин = инсулин гларгин; HbA1c = гликированный гемоглобин; лизпро = инсулин лизпро; ХM25 = инсулин лизпро микс 25; MET = метформин; NR = данные не сообщены в публикации; NS = незначительный (значение Р не предоставлено в публикации); ПССП = пероральные сахароснижающие препараты; OL = (open-label) открытое исследование; ПИО = пиоглитазон; ППГК = постпрандиальная глюкоза крови; ППГП = постпрандиальная глюкоза плазмы; R = рандомизированный; NI = (noninferiority) неменьшей эффективности; NIM = (noninferiority margin) заранее определенный предел неменьшой эффективности; ГК = самостоятельно контролируемая глюкоза крови; ГП = самостоятельно контролируемая глюкоза плазмы; СМ = производные сульфонилмочевины.

 

Результаты исследования DURABLE показали, что терапия с помощью инсулина Хумалог Микс 25 обеспечивала лучший гликемический контроль, чем терапия с помощью базального инсулина (табл. 2). Так, средняя динамика уровня HbA1c от исходного значения до конечной точки в конце начальной и продленной фаз была более выраженной в группе инсулина Хумалог Микс 25 по сравнению с группой базального инсулина (начальная фаза: ХМ25 -1,8% vs базальный инсулин -1,7%, Р=0,005; продленная фаза ХM25 -1,6% vs базальный инсулин -1,4%, P=0,017). Также больший процент пациентов на терапии инсулином Хумалог Микс 25 достиг целевых показателей HbA1c<7% в конце начальной и продленной фаз, чем на терапии базальным инсулином. И, что важно, пациенты в группе инсулина Хумалог Микс 25 дольше удерживали достигнутый целевой уровень HbA1c≤7%, чем пациенты в группе базального инсулина.

Лучший гликемический контроль на терапии инсулином Хумалог Микс 25 не сопровождался увеличением частоты ночных и тяжелых гипогликемических реакций. В начальной фазе исследования общая частота гипогликемических реакций была несколько выше в группе инсулина Хумалог Микс 25, однако частота ночных гипогликемий, напротив, была ниже, чем на терапии базальным инсулином. Частота тяжелых гипогликемических реакций не различалась между группами терапии. В течение 120 недель исследования у пациентов в группе инсулина Хумалог Микс 25 наблюдалась несколько большая прибавка массы тела, чем у пациентов на базальном инсулине. Анализ профиля безопасности инсулина Хумалог Микс 25 и базального инсулина гларгин представлен в таблице 2.

В исследовании DURABLE проводилась дополнительная оценка эффективности и безопасности терапии в зависимости от возраста [14] и индекса массы тела (ИМТ) пациентов [13]. Результаты анализа эффективности и безопасности терапии инсулином Хумалог Микс 25 в подгруппе пациентов в возрасте ≥65 лет были сопоставимы с результатами основного анализа [14]. В частности, в конечной точке исследования среднее снижение HbA1c от исходного уровня было значительно больше в группе Хумалог Микс 25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 -1,56% vs базальный инсулин -1,24%, P=0,003). Также в группе инсулина Хумалог Микс 25 при сравнении с группой базального инсулина в большем проценте случаев пациенты достигали цели терапии по уровню HbA1c<7% в конечной точке исследования (ХM25 49,2% vs базальный инсулин 30,4%, P=0,003). Длительность удержания достигнутого целевого уровня HbA1c≤7% на терапии инсулином Хумалог Микс 25 составила 19,6 месяцев в сравнении с 14,4 месяцами на терапии базальным инсулином (P=0,007). С точки зрения безопасности не выявлено различий между группами терапии по частоте общих и тяжелых гипогликемических реакций. Однако прибавка массы тела в группе инсулина Хумалог Микс 25 была несколько выше, чем в группе базального инсулина (среднее увеличение веса ХM25 5,47 кг vs базальный инсулин 3,10 кг, P=0,001).

Анализ результатов исследования, проведенный в зависимости от исходного значения ИМТ (при объединении начальной и продленной фаз исследования), продемонстрировал несколько различий между группами терапии для пациентов с ИМТ≥25 кг/м2, при этом отсутствовали какие-либо различия в группе пациентов с ИМТ<25 кг/м2 [13]. Так, по оценке изменения скорректированного среднего значения методом наименьших квадрантов было выявлено, что для пациентов с ИМТ≥25 кг/м2 снижение HbA1c было большим в группе терапии ХМ25 по сравнению с базальным инсулином (ХM25 -2,01% vs базальный инсулин -1,86%, P=0,001). Аналогично, процент пациентов с ИМТ≥25 кг/м2, достигших целевых значений HbA1c≤7%, был значительно выше в группе инсулина ХМ25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 48,4% vs базальный инсулин 41,1%, P=0,002). Наконец, общая частота гипогликемических реакций у пациентов с ИМТ≥25 кг/м2 также была значимо выше в группе ХМ25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 20,1 vs базальный инсулин 12,0, P<0,001).

 

PARADIGM: ХM25 в сравнении с режимом базальный + прандиальный инсулин

PARADIGM – исследование, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии инсулином Хумалог Микс 25 и терапии в режиме базальный + прандиальный инсулин (инсулин гларгин плюс инсулин лизпро [Humalog®, Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США]) у пациентов с СД 2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥7% и <11%) на терапии ПССП, ранее не получавших инсулин (табл. 2) [15]. Пациенты в этом исследовании начинали инсулинотерапию либо с одной инъекции инсулина Хумалог Микс 25 с постепенным добавлением 2 и 3 инъекций при необходимости, либо с одной инъекции инсулина гларгин с последовательным добавлением инсулина лизпро до 3 инъекций в день. Все пациенты продолжали получать ПССП в течение 48-недельного периода наблюдения, за исключением производных сульфонилмочевины, которые отменялись при добавлении второй инъекции инсулина Хумалог Микс 25 и первой инъекции инсулина лизпро.

Основным результатом исследования PARADIGM была равная эффективность в отношении гликемического контроля обеих схем инсулинотерапии (см. табл. 2). В конечной точке исследования не было отмечено значительных различий между группами по динамике уровня HbA1c (изменение скорректированного среднего значения): ХM25 -1,84% vs гларгин+лизпро -1,80%, а также по проценту пациентов, достигших цели HbA1c <7%. Таким образом, эффективность терапии инсулином Хумалог Микс 25, измеренная по динамике HbA1c, оказалась не меньшей, чем эффективность терапии инсулином гларгин + лизпро. Также в конечной точке исследования не было отмечено различий между группами по среднесуточным дозам инсулина (ХM25: 0,71 Ед./кг vs гларгин + лизпро 0,71 Ед./кг) и по числу инъекций инсулина в сутки (ХM25: 2,14 инъекции vs гларгин + лизпро 2,25  инъекции).

Обе схемы инсулинотерапии продемонстрировали одинаковый профиль безопасности (см. табл. 2). Так, не было выявлено различий между группами по частоте общей и тяжелой гипогликемий, а также по динамике массы тела.

 

Выводы

Таким образом, результаты исследований DURABLE и PARADIGM показали, что начало инсулинотерапии с помощью готовой смеси инсулина Хумалог Микс 25 обеспечивает эффективный контроль гликемии, который сопоставим с возможностями применения последовательной базис-болюсной стратегии инсулинотерапии (начало терапии с инсулина гларгин и последовательного добавления инсулина лизпро), а также имеет больший потенциал эффективности, чем терапия базальным инсулином. Достижение эффективного гликемического контроля на терапии инсулином Хумалог Микс 25 в исследованиях DURABLE и PARADIGM не сопровождалось увеличением частоты ночных и тяжелых гипогликемических реакций, хотя в начальной фазе исследования DURABLE отмечено незначительное увеличение частоты общих гипогликемий при сравнении с базальным инсулином. Но стоит отметить, что частота всех гипогликемических реакций, включая общие, ночные и тяжелые, была сопоставима между сравниваемыми группами на конец продленной фазы исследования DURABLE и после 48 недель наблюдения в исследовании PARADIGM.

Интенсификация инсулинотерапии

В течение последних лет было опубликовано несколько исследований, в которых изучалось использование готовых смесей инсулина лизпро микс 25 (ХM25; Хумалог® Микс 25™, Eli Lilly and Company) [16, 17] и лизпро микс 50 (ХM50; Хумалог® Микс 50™, Eli Lilly and Company) при интенсификации инсулинотерапии [17–19]. А также были представлены результаты нового исследования AUTONOMY, в котором изучалось применение инсулина лизпро на этапе интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД2, при этом пациенты самостоятельно проводили титрацию прандиального инсулина с использованием двух предложенных алгоритмов [20].

 

Исследования интенсификации инсулинотерапии с помощью готовых смесей инсулина лизпро

ХM50 в сравнении с базальным инсулином

Robbins DC и соавт. [18] представили результаты исследования, целью которого было сравнение эффективности и безопасности применения ХM50 в режиме трех инъекций в день с базальным инсулином гларгин у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥6,5% и <11%) на терапии базальным инсулином в сочетании с метформином и/или производными сульфонилмочевины (табл. 3) [18]. В исследовании около 80% пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, продолжили прием метформина в течение всего 24-недельного периода исследо­вания.

 

Таблица 3

Исследования, в которых изучались эффективность и безопасность инсулина лизпро или готовых смесей инсулина лизпро на этапе интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа

Публикация. Название исследования

Дизайн/ Продолжительность (предыдущая терапия)

Терапия

(рандомизация пациентов)

HbA1c (среднее значение)

Гликемия натощак и постпрандиальная ГК или ГП

Гипогликемия

Изменение веса (среднее, кг)

Robbins et al. [18]a

R, OL, NI/24 недели (гларгин + ПССП)

ХM50 (n=187) vs гларгин/лизпро (n=187).

Продолжение ПССП кроме СМ и глинидов

Начальный уровень: 8,8% vs 8,9%

Конечная точка: 7,0% vs 6,8% (P=0,021)

Неменьшая эффективность ХM50 к гларгин/лизпро не продемонстрирована (NIM: 0,3%).

Пациенты, достигшие цели <7%:

54% vs 69% (P=0,009).

Пациенты, достигшие цели ≤6,5%:

35% vs 50% (P=0,01)

ГПН: 8,8 vs 8,8 ммоль/л (P=0,013).

ППГП:

- утро9,6 vs 8,6 ммоль/л (P=0,002);

- в другое время NR (NS)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 51,20 vs 48,70 (P=0,619);

- ночная: 4,78 vs 6,17 (P=0,139);

- тяжелая: 0,10 vs 0,04 (P=0,266)

+4,0 vs +4,5

(P=0,224)

Rosenstock et al. [19]

R, OL, NI/24 недели (гларгин + ПССП)

ХM50 (n=187) vs гларгин/лизпро (n=187).

Продолжение ПССП, кроме СМ и глинидов

Начальный уровень: 8,8% vs 8,9%

Конечная точка: 7,0% vs 6,8% (P=0,021)

Неменьшая эффективность ХM50 к гларгин/лизпро не продемонстрирована (NIM: 0,3%).

Пациенты, достигшие цели <7%:

54% vs 69% (P=0,009).

Пациенты, достигшие цели≤6,5%:

35% vs 50% (P=0,01)

ГПН: 8,8 vs 8,8 ммоль/л (P=0,013).

ППГП:

- утро9,6 vs 8,6 ммоль/л (P=0,002);

- в другое время NR (NS)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 51,20 vs 48,70 (P=0,619);

- ночная: 4,78 vs 6,17 (P=0,139);

- тяжелая: 0,10 vs 0,04 (P=0,266)

+4,0 vs +4,5

(P=0,224)

Miser et al. [17]. DURABLE под-исследование

R, OL, NI/24 недели (инициация с ХM25 или гларгин + ПССП в течение 24 нед.)

Предшествовал ХM25: ХM50 (n=174) vs гларгин/лизпро (n=171).

Предшествовал гларгин: ХM25 (n=200) vs гларгин/лизпро (n=199).

Продолжение ПССП кроме СМ

 

Начальный уровень: 8,0 vs 8,0 (P=0,660).

Конечная точка: 8,2 vs 8,2 (P=0,990).

Продемонстрирована неменьшая эффективность ХM50 к гларгин/лизпро (NIM: 0,4%).

Пациенты, достигшие цели <7%:

9% vs 18% (P=0,021).

Пациенты, достигшие цели ≤6,5%:

4% vs 5% (P=0,799).

NR

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 11,1 vs 12,1 (P=0,623);

- ночная: 2,5 vs 2,4 (P=0,949);

- тяжелая (встречаемость): 1% vs 0% пациентов (P=0,188)

+0,6 vs + 0,9

(P=0,345)

 

Начальный уровень: 8,0 vs 8,0 (P=0,852).

Конечная точка: 8,0 vs 8,1 (p=0,271).

Продемонстрирована неменьшая эффективность ХM25 к гларгин/лизпро (NIM: 0,4%).

Пациенты, достигшие цели <7%:

14% vs 14% (P=1,000).

Пациенты, достигшие цели ≤6,5%:

4% vs 4% (P=1,000).

NR

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 10,1 vs 11,2 (P=0,730);

- ночная: 2,5 vs 3,0 (P=0,657);

- тяжелая (встречаемость): 1% vs 0% пациентов (P=0,166)

+1,4 vs + 0,9

(P=0,098)

Tinahones et al. [16]

R, OL, NI/24 недели (гларгин + ПССП)

ХM25 (n=236) vs гларгин/лизпро (n=242)

Продолжение ПССП

Начальный уровень: 8,7% vs 8,6%.

Скорректированное среднее изменение в конечной точке:

-1,30% vs -1,08% (P=0,010).

Пациенты, достигшие цели <7%:

34,5% vs 30,0% (P=0,359).

Продемонстрирована неменьшая эффективность ХM25 к гларгин/лизпро (NIM: 0,4%)

ППГК:

- завтрак 8,5 vs 9,0 ммоль/л (P=0,083);

- обед 9,1 vs 9,0 ммоль/л (P=0,643);

- ужин 9,1 vs 9,0 ммоль/л (P=0,458)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 13,07 vs 16,51 (NS);

- ночная: 1,54 vs 1,82 (NS);

- тяжелая (встречаемость): 0,8% vs 0% пациентов (NS)

Скорректированное среднее значение: +1,13 vs +0,50 (P=0,018)

Edelman et al. [20]

AUTONOMY

R, OL/24 недели (гларгин + ПССП).

Примечание: исследование включало два независимых исследования, А и В

Лизпро Q1D (Исследование A, n=267; Исследование B, n=288) vs лизпро Q3D (Исследование A, n=261; Исследование B, n=290)b. Продолжение гларгин + ПССП (СМ и меглитинид отменены при рандомизации)

 

Начальный уровень: 8,3% vs 8,4%.

Скорректированное среднее изменение в конечной точке:

-1,0% vs -0,96%(NS).

Пациенты, достигшие цели ≤7%:

49,8% vs 42,5% (P=0,128)

ГКН (Скорректированное среднее изменение в конечной точке): 1,4 vs 6,6 mg/dL (P=0,238)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 38,32 vs 40,58 (P=0,586);

- ночная: 8,59 vs 9,60 (P=0,404);

-тяжелая: 0,04 vs 0,03 (P=0,271)

+2,2 vs +3,0 (P=0,014)

 

Начальный уровень: 8,3% vs 8,4%.

Скорректированное среднее изменение в конечной точке:

-0,98% vs -0,92% (NS).

Пациенты, достигшие цели ≤7%:

49,3% vs 42,4% (P=0,162)

ГКН (Скорректированное среднее изменение в конечной точке): -6,5 vs 8,0 mg/dL (P=0,002)

Средняя частота (эпизоды/пациент/год):

- общая: 38,76 vs 40,54 (P=0,689);

- ночная: 7,14 vs 8,23 (P=0,358);

- тяжелая: 0,11 vs 0,06 (P=0,816)

+2,0 vs +2,5 (P=0,108)

Примечания:

a Исследование включало разных пациентов, получавших и не получавших ранее инсулин (приблизительно 20% в каждой группе не получали ранее инсулин); однако результаты не были стратифицированы с предыдущей инсулинотерапией.

b Пациенты самостоятельно титровали прандиальный инсулин лизпро на основании уровня гликемии перед приемом пищи предыдущего дня (Q1D) или на основании среднего уровня гликемии перед приемом пищи за 3 предшествующих дня (Q3D).

Сокращения: ГКН = глюкоза крови натощак; ГПН = глюкоза плазмы натощак; гларгин = инсулин гларгин; HbA1c = гликированный гемоглобин; лизпро = инсулин лизпро; ХM25 = инсулин лизпро микс 25; ХM50 = инсулин лизпро микс 50; MET = метформин; NR = данные не сообщены в публикации; NS = незначительный (значение Р не предоставлено в публикации); ПССП = пероральные сахароснижающие препараты; OL = (open-label) открытое исследование; ПИО = пиоглитазон; ППГК = постпрандиальная глюкоза крови; ППГП = постпрандиальная глюкоза плазмы; R = рандомизированный; NI = (noninferiority) неменьшей эффективности; NIM = (noninferiority margin) заранее определенный предел неменьшей эффективности; ГК = самостоятельно контролируемая глюкоза крови; ГП = самостоятельно контролируемая глюкоза плазмы; СМ = производные сульфонилмочевины.

 

В результате было показано, что терапия с помощью ХM50 обеспечивала лучший контроль HbA1c, чем терапия базальным инсулином (см. табл. 3). Так, в конечной точке исследования среднее снижение HbA1c от исходного уровня было значимо больше в группе ХM50 по сравнению с группой базального инсулина (ХM50 -0,7% vs базальный инсулин -0,4%, P<0,001). Также на терапии инсулином ХМ50 больший процент пациентов достиг цели HbA1c≤7%.

При анализе профиля безопасности двух режимов инсулинотерапии не было выявлено различий по встречаемости тяжелой гипогликемии. Однако общая частота гипогликемических реакций была значительно выше в группе ХM50 по сравнению с группой базального инсулина. Кроме того, пациенты в группе терапии ХM50 имели большую прибавку массы тела.

 

ХM50 в сравнении с базис-болюсным режимом инсулинотерапии

Rosenstock и соавт. [19] представили результаты исследования, в котором изучались эффективность и безопасность инсулина ХM50 в режиме трех инъекций в день в сравнении с базально-болюсным режимом (инсулин гларгин плюс инсулин лизпро) у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥7,5% и ≤12%) на базальном инсулине в сочетании с ПССП (см. табл. 3) [19]. Все пациенты в этом исследовании продолжали получать ПССП (кроме производных сульфонилмочевины и меглитинида) в течение всего 24-недельного периода исследования.

В результате было показано, что оба режима инсулинотерапии привели к значительному улучшению гликемического контроля (см. табл. 3). В конечной точке исследования средний уровень HbA1c в обеих группах терапии составил менее 7% (ХM50 6,78%, базис-болюсная терапия 6,95%). Однако по динамике изменения уровня HbA1c от исходного значения до конечной точки в исследовании не меньшая эффективность терапии ХM50 в сравнении с базис-болюсным режимом все же не была продемонстрирована. А также в меньшем проценте случаев пациенты достигали цели HbA1c<7% на терапии ХM50. Сами авторы данного исследования делают предположение, что незначительные различия в результатах между группами терапии могли быть следствием менее агрессивного подхода к титрации ХM50 по причине отсутствия клинического опыта применения данной готовой смеси инсулина на момент исследования.

Оба режима инсулинотерапии показали одинаковый профиль безопасности. Так, не было выявлено каких-либо различий между группами терапии по частоте общей и тя

Marina V. Shestakova

Endocrinology Research Centre; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: nephro@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0003-3893-9972
SPIN-code: 7584-7015

Russian Federation

MD, PhD, Professor

Svetlana V. Elizarova

Eli Lilly Vostok S.A.

Author for correspondence.
Email: elizarova_svetlana@lilly.com
ORCID iD: 0000-0001-5001-306X

Russian Federation MD

Abdul Jabbar

Eli Lilly S.A.

Email: jabbar_abdul@lilly.com
ORCID iD: 0000-0002-6380-2225

United Arab Emirates MD

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., и др. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» // Сахарный диабет. – 2013. – Т. 16. – №2S – C. 1-48. [Dedov II, Shestakova MV, Suntsov YI, et al. Federal targeted programme “Prevention and Management of Socially Significant Diseases (2007-2012)”: results of the “Diabetes mellitus” sub-programme. Diabetes mellitus. 2013;16(2S):1-48. (in Russ)] doi: 10.14341/2072-0351-3879.
  2. Дедов И.И. От истоков эндокринологии к достижениям ХХI века. VII Всероссийский диабетологический конгресс, 24-28 февраля 2015. [Dedov II. Ot istokov endokrinologii k dostizheniyam XXIveka. VII Russian Diabetology Congress, 24-28 Feb 2015. (In Russ)]
  3. Сунцов Ю.И., Маслова О.В., Дедов И.И. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным // Проблемы эндокринологии. — 2010. — Т. 56. — №1. — С. 3-8. [Suntsov II, Maslova OV, Dedov II. Screening for diabetic complications as a tool for the evaluation of medical and preventive aid to patients. Probl Endokrin (Mosk). 2010;56(1):3-8. (In Russ)]
  4. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2014.
  5. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853. doi: 10.1016/S0140-6736(98)07019-6
  6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589. doi: 10.1056/NEJMoa0806470.
  7. Elizarova S, Galstyan GR, Wolffenbuttel BH. Role of premixed insulin analogues in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: a narrative review. J Diabetes. 2014;6(2):100-110. doi: 10.1111/1753-0407.12096.
  8. Tambascia MA, Nery M, Gross JL, et al. Evidence-based clinical use of insulin premixtures. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1):50. doi: 10.1186/1758-5996-5-50.
  9. Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, et al. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. Diabetologia. 2009;52(10):1990-2000. doi: 10.1007/s00125-009-1468-7.
  10. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й выпуск. Москва. Министерство здравоохранения РФ. 2015.
  11. Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. DURAbility of basal versus lispro mix 75/25 insulin efficacy (DURABLE) trial 24-week results: safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(6):1007-1013. doi: 10.2337/dc08-2117.
  12. Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) trial: comparing the durability of lispro mix 75/25 and glargine. Diabetes Care. 2011;34(2):249-255. doi: 10.2337/dc10-1701.
  13. Yamasaki K, Nishiyama H, Imaoka T. Comparing the efficacy and safety of insulin lispro Mix25 BID and insulin glargine as starter insulin in oral antihyperglycemic agents failure patients with type 2 diabetes – subgroup analysis by body mass index (BMI) at baseline to evaluate the efficacy of two starter insulins for blood glucose profiles (DURABLE trial). Prog Med. 2014;34:1595-1605.
  14. Jovanovic L, Peters AL, Jiang HH, Hardin DS. Durability of glycemic control with insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine for older patients with type 2 diabetes. Aging Clin Exp Res.2014;26(2):115-121. doi: 10.1007/s40520-013-0140-8.
  15. Bowering K, Reed VA, Felicio JS, et al. A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with Type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication: results of the PARADIGM study. Diabet Med. 2012;29(9):e263-272. doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03722.x.
  16. Tinahones FJ, Gross JL, Onaca A, et al. Insulin lispro low mixture twice daily versus basal insulin glargine once daily and prandial insulin lispro once daily in patients with type 2 diabetes requiring insulin intensification: a randomized phase IV trial. Diabetes Obes Metab. 2014;16(10):963-970. doi: 10.1111/dom.12303.
  17. Miser WF, Arakaki R, Jiang H, et al. Randomized, open-label, parallel-group evaluations of basal-bolus therapy versus insulin lispro premixed therapy in patients with type 2 diabetes mellitus failing to achieve control with starter insulin treatment and continuing oral antihyperglycemic drugs: a noninferiority intensification substudy of the DURABLE trial. Clin Ther. 2010;32(5):896-908. doi: 10.1016/j.clinthera.2010.05.001.
  18. Robbins DC, Beisswenger PJ, Ceriello A, et al. Mealtime 50/50 basal + prandial insulin analogue mixture with a basal insulin analogue, both plus metformin, in the achievement of target HbA1c and pre- and postprandial blood glucose levels in patients with type 2 diabetes: a multinational, 24-week, randomized, open-label, parallel-group comparison. Clin Ther. 2007;29(11):2349-2364. doi: 10.1016/j.clinthera.2007.11.016.
  19. Rosenstock J, Ahmann AJ, Colon G, et al. Advancing insulin therapy in type 2 diabetes previously treated with glargine plus oral agents: prandial premixed (insulin lispro protamine suspension/lispro) versus basal/bolus (glargine/lispro) therapy. Diabetes Care. 2008;31(1):20-25. doi: 10.2337/dc07-1122.
  20. Edelman SV, Liu R, Johnson J, Glass LC. AUTONOMY: the first randomized trial comparing two patient-driven approaches to initiate and titrate prandial insulin lispro in type 2 diabetes. Diabetes Care.2014;37(8):2132-2140. doi: 10.2337/dc13-2664.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 2046

PDF (Russian) - 1074

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2016 Shestakova M.V., Elizarova S.V., Jabbar A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies