The associations of incretin hormone concentration with gestational diabetes mellitus

Cover Page
  • Authors: Saprina T.V.1, Timokhina E.S.1, Goncharevich O.K.2, Budeeva S.V.2, Prokhorenko T.S.3, Tashireva L.A.4, Musina N.N.1, Dronova I.V.2
  • Affiliations:
    1. Siberian State Medical University, Tomsk
    2. Tomsk Regional Perinatal Center, Tomsk
    3. ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет
    4. Tomsk Саnсеr Rеsеаrсh Institute, Tomsk
  • Issue: Vol 19, No 2 (2016)
  • Pages: 150-157
  • Section: Reproductive health
  • URL: https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/7026
  • DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004134-37
  • Cite item

Abstract


Background: Enteropancreatic hormonal system disorder is a possible reason for β-cell dysfunction and carbohydrate metabolism disorder among pregnant women. However, no information is available about the state of enteroinsulin hormones [glucagon, glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), glucagon-like peptide1 (GLP-1) and GLP-2] during pregnancy. The role of enteroinsulin hormones in the development of carbohydrate metabolism disorder during pregnancy is poorly understood. 

Aim: To quantify and compare incretin hormone secretion in groups of pregnant women with and without gestational diabetes mellitus (GDM). 

Materials and methods: The study included 80 patients, 50 of whom had GDM, and the control group consisted of 30 pregnant women without GDM. All patients underwent an oral glucose tolerance test; glycated haemoglobin (HbA1c) estimation; ferritin, transferrin, basal and postprandial glucagon estimation; GLP-1 and GLP-2 estimation. 

Results: Basal glucagon and GLP-1 levels were significantly higher (p <0. 05) in the group of women with GDM than in the control group. The most significant differences in GLP-1, basal and postprandial glucagon levels were observed during the first trimester of pregnancy. 

Conclusion: High GLP-1 levels in the group of women with GDM may reflect a state of ‘incretin resistance’, which is similar to hyperinsulinemia in the early stages of type 2 diabetes mellitus. 


В настоящее время рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена является общемировой тенденцией. Это связано как с увеличением заболеваемости сахарным диабетом в популяции, так и ужесточением диагностических критериев гестационного сахарного диабета (ГСД). По разным статистическим данным, ГСД осложняет от 1% до 14% всех беременностей и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных женщин, с которым встречаются как акушеры-гинекологи, так и эндокринологи [1].

Общепризнанно, что ГСД обусловлен инсулиновой резистентностью и недостаточностью функции β-клеток [2]. Патология энтеропанкреатической гормональной системы рассматривается как одна из возможных причин нарушения функциональной активности β-клеток и, соответственно, углеводного обмена у беременных. При этом данных о состоянии энтероинсулярных гормонов (глюкагон, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), глюкагоноподобный пептид-1 и -2 (ГПП-1 и ГПП-2) во время физиологической беременности недостаточно или они носят неоднозначный характер, а также неясна роль нарушений в энтероинсулярной гормональной системе в патогенезе развития ГСД.

Цель

Провести сравнительную оценку секреции инкретиновых гормонов в группе женщин с избыточной массой тела и ожирением, осложненным ГСД (основная группа), и у пациенток, сравнимых по ИМТ с женщинами основной группы, но без нарушений углеводного обмена (группа сравнения).

Материалы и методы

Дизайн: открытое, наблюдательное, сравнительное исследование. В исследование были включены 50 пациенток с ГСД, группу сравнения составили 30 беременных женщин без ГСД. Набор женщин в основную группу и группу сравнения, а также лабораторный блок исследований проводились на базе ОГАУЗ Областной перинатальный центр г. Томска.

Беременные женщины включались в исследование при наличии ИМТ от 25 до 40 кг/м2. Женщинам определялась гликемия натощак и проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы – в I триместре, II триместре (22–24-я неделя согласно существующим рекомендациям) и в III триместре – исследование гликемии натощак и через 2 часа после приема углеводсодержащей пищи (так как проведение ПГТТ после 32-й недели запрещено). При выявлении нормальных показателей (глюкоза плазмы натощак, а также результатов ПТТГ с 75 г глюкозы) пациентки включались в группу сравнения, а при нарушениях, соответствующих диагнозу ГСД, – в основную группу. Пациенткам группы сравнения, включенным в исследование в I триместре, на 24–32-й неделях беременности ПГТТ проводился повторно с целью исключения ГСД.

ПТТГ с 75 г глюкозы проводился в I триместре женщинам вразрез c существующими рекомендациями для исследования базальной и стимулированной секреции глюкагона.

Критериями включения беременных женщин в основную группу являлись: подписание информированного согласия и наличие ГСД, установленного в соответствии с Российским консенсусом «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» 2012 г. Критерии исключения: отказ пациентки от участия в исследовании, наличие прегестационных нарушений углеводного обмена, наличие сопутствующей инфекционной патологии (гепатит, ВИЧ-инфекция и т.д.).

Группу сравнения составили беременные женщины, сопоставимые по возрасту, индексу массы тела и паритету с женщинами основной группы. Так как женщины с ГСД имели избыточную массу тела и ожирение, то в группу сравнения женщин включали также с избыточной массой тела и ожирением, однако по отношению к нарушениям углеводного обмена данная группа была группой контроля, так как нарушения углеводного обмена у пациенток данной группы отсутствовали (по анамнестическим данным).

Всем пациенткам проводились: ПГТТ с 75 г глюкозы, определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исследование уровня базального (натощак) и постпрандиального глюкагона на 30-й минуте ПГТТ, определение базальных концентраций ГПП-1 и ГПП-2, определение уровней базального инсулина и проинсулина.

Забор крови для определения концентрации инсулина, проинсулина, ГПП-1, ГПП-2, ГИП и глюкагона проводился однократно в том триместре беременности, в котором было выявлено нарушение углеводного обмена. ПГТТ с 75 г глюкозы проводился у женщин до 32-й недели беременности, после 32-й недели проводилось определение гликемии натощак и после пищевой нагрузки.

Определение концентрации глюкагона, ГПП-1, ГПП-2, ГИП проводилось методом иммуноферментного анализа (YANAIHARA INSTITUE INC, Japan). Статистическую обработку полученных данных производили с помощью пакета программ SPSS Statistics 18. При соблюдении закона о нормальном распределении признаков данные представлялись в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), при несоблюдении – в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q1-Q3]). Попарное сравнение количественных признаков осуществлялось на основе критерия Манна-Уитни, различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты

Средний возраст беременных с ГСД составил 31,5±5,6 лет, средний возраст пациенток в группе сравнения – 30,1±5,8 лет. Средний индекс массы тела (ИМТ) в группе пациенток с ГСД составил 29,6±5,9 кг/см2, в группе сравнения – 29,8±6,2кг/м2.  

Женщины включались в исследование в I (12,5 [11,5–13,3] недель гестации), II (21,0 [19,0–23,0] недель гестации) и III (34,3 [31,0–36,7]) триместрах беременности.

Диагноз ГСД был поставлен в I триместре 6 (12%) пациенткам, во II триместре – 26 (52%), в III триместре – 18 (36%). Соотношение женщин в группе сравнения по триместрам было следующее: 4 (13,3%) в I триместре, 21 (70%) во II триместре, 5 (16,7%) – в III (p>0,05 при сравнении с распределением женщин по триместрам в основной группе).

Средний уровень гликемии натощак в основной группе и группе сравнения составил 5,4±0,5 ммоль/л и 4,1±0,4 ммоль/л (p<0,05) соответственно. Уровень постпрандиальной гликемии на 60-й минуте ПГТТ в указанных группах составил 7,6±1,7 и 6,8±1,3 ммоль/л (p<0,05), на 120-й минуте теста – 6,3±1,3 и 5,9±1,2 ммоль/л (p<0,05) соответственно.

Среди женщин основной группы одна пациентка получала инсулинотерапию с 27-й недели беременности в следующем режиме: Хумулин НПХ 20 Ед/сутки и Хумулин Регуляр по 6–8 Ед на основные приемы пищи. Инсулинотерапия была назначена в связи с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на фоне проводимой диетотерапии. У остальных пациенток данной группы были достигнуты целевые значения гликемии на фоне проводимой диетотерапии.

В табл. 1 представлены сводные данные, характеризующие обобщенный уровень секреции инкретиновых гормонов, а также инсулина/проинсулина и глюкагона. Результаты исследования показали, что уровень базального глюкагона был достоверно выше в группе женщин с ГСД, чем в группе сравнения (см. табл. 1). Постпрандиальный уровень глюкагона у женщин с ГСД также превышал его уровень на 30-й минуте ПТТГ у женщин без нарушений углеводного обмена, однако уровень статистической значимости различий между группами не был достигнут. При этом в сравниваемых группах максимальные различия уровней как базального, так и постпрандиального глюкагона отмечались в I триместре беременности: уровень базального глюкагона среди женщин в I триместре без ГСД (группа сравнения) составил 698,55 [401,8–874,45] пг/мл, тогда как в основной группе – 3638,4 [343,8–3834,60] пг/мл; уровень постпрандиального глюкагона в указанных группах – 389,3 [291,5–402,11] пг/мл и 379,068 [20,360–612,14] пг/мл соответственно. Достоверных различий между уровнями как базального, так и постпрандиального глюкагона во II и III триместрах получено не было (рис. 1, 2). Достоверных различий между уровнями базального инсулина в основной группе женщин и группе сравнения также выявлено не было. При определении уровня проинсулина в указанных группах отмечалась тенденция повышения данного гормона у женщин с ГСД (p=0,05).

Таблица 1. Уровень гликированного гемоглобина и концентрации энтероинсулярных гормонов у беременных женщин с ГСД и группы сравнения (M±SD)

Показатель

ГСД (n=50)

Группа сравнения (n=30)

p

HbA1c, %

4,5±0,6

4,5±0,5

НД

Инсулин натощак, мкЕд/л

12,2±1,8

12,1±1,6

НД

Проинсулин натощак, мкЕд/л

3,8±0,9

2,5±1,6

0,05

Глюкагон натощак, пг/мл

1503,8±528,4

820,3±140,1

0,01

Глюкагон на 30-й мин ПТТГ, пг/мл

527,5±76,6

323,3±118,6

НД

ГПП-1 натощак, нг/мл

2,2±1,0

0,6±0,2

0,002

ГПП-2 натощак, нг/мл

11,7±1,5

10,5±0,3

НД

ГИП натощак, нг/мл

29,9±3,2

33,6±3,6

НД

 

Как уже было указано, женщины основной группы и группы сравнения имели избыточную массу тела или ожирение 1–2-й степени. В табл. 2 представлены сводные данные, характеризующие прибавку массы тела беременными женщинами с ГСД и в группе сравнения, как за отдельный триместр, так и за всю беременность. Регистрировалась тенденция к более высоким гестационным прибавкам массы тела у женщин без нарушений углеводного обмена в сравнении с женщинами с ГСД, но без достижения уровня статистической значимости.

Таблица 2. Прибавка массы тела у женщин с ГСД и группы сравнения за время наблюдения (Me [Q1-Q3], кг)

Триместр

ГСД (n=50)

Группа сравнения (n=30)

p

I триместр

1,9 [-1,00–3,20]

2,3 [1,6–2,9]

НД

II триместр

5,6 [3,4–9,0]

8,6 [4,8–10,6]

НД

III триместр

6,7 [3,6–11,3]

7,2 [4,3–12,2]

НД

Общая прибавка массы тела за беременность

11,3 [8,8–14,6]

13,5 [9,7–14,6]

НД

 

На рис. 1–7 и в табл. 3 представлены данные об уровне инкретиновых гормонов (ГПП-1, ГПП-2, ГИП), а также инсулина/проинсулина и глюкагона натощак и на 30-й минуте ПГТТ, у женщин с ГСД и в группе сравнения.

Таблица 3. Показатели гликемии, HbA1c и энтероинсулярных гормонов у женщин с ГСД с дебютом в разных триместрах беременности и группы сравнения

Показатель

I триместр

II триместр

III триместр

ГСД

Группа сравнения

ГСД

Группа сравнения

ГСД

Группа сравнения

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л

4,7±0,7

4,6±0,3

4,3±0,6*

3,9±0,4

4,9±1,2

4,1±0,3

HbA1c, %

4,5±0,6

4,4±0,3

4,5±0,5

4,4±0,3

4,6±0,36*

5,1±1,1

Инсулин натощак, мкЕд/л

7,7±2,6

12,4±7,2

9,9±8,9

12,5±9,7

17,2±7,9

9,9±6,7

Проинсулин натощак, мкЕд/л

2,5±0,7

2,9±1,3

4,8±3,3

2,6±1,8

2,9±1,6

2,1±0,4

Глюкагон натощак, пг/мл

3638,4±866,2*

698,6±223,8

968,3±134,6

995,3±451,8

720,5±604,4

748,7±407,1

Глюкагон на 30-й мин ПТТГ, пг/мл

1379,1±177,1*

389,3±66,2

313,7±59,9

641,1±221,5

487,1±68,7

590,4±94,8

ГПП-1 натощак, нг/мл

1,12±0,73*

0,03±0,01

0,67±0,61

0,37±0,29

1,01±0,17*

0,52±0,24

ГПП-2 натощак, нг/мл

10,6±1,8

10,1±0,6

10,3±2,6

9,8±3,1

9,4±1,1

9,6±1,3

ГИП натощак, нг/мл

33,6±5,6

32,8±1,4

32,2±5,4

34,2±3,9

31,1±6,3*

37,3±5,6

Примечание: здесь и на рисунках 1–7 * – p<0,05 относительно группы сравнения

 

Значимых различий в уровне инсулина и проинсулина между наблюдаемыми группами в разных триместрах беременности не отмечено. Однако обращает внимание разный паттерн изменений этих гормонов в 2 группах по мере прогрессирования беременности – у женщин с ГСД прогрессивно увеличивается уровень инсулина к III триместру, тенденция к увеличению концентрации проинсулина во II триместре, в отличие от группы сравнения – женщин с избыточной массой тела и ожирением, но без нарушений углеводного обмена – уровень и инсулина, и проинсулина наиболее высокие в I и II триместрах беременности, с тенденцией к снижению в III триместре (см. рис. 1, 2).

На рис. 3–4 представлены результаты определения концентрации глюкагона на 0-й и 30-й минутах ПТТГ с 75 г глюкозы у женщин обеих групп. Установлено, что у женщин с ГСД, выявленным в I триместре, отмечается более высокая секреция глюкагона как натощак, так и в ответ на стимуляцию глюкозой в сравнении с женщинами, сравнимыми по ИМТ, но без нарушений углеводного обмена. Параллельно с этим у женщин с ГСД, диагностированным в I триместре, выявлялось и более высокое содержание в плазме крови натощак ГПП-1 (p<0,05) в сравнении с женщинами без ГСД (рис. 5).

Обобщенный уровень ГПП-1 по результатам нашей работы был также достоверно выше в группе женщин с ГСД в сравнении с группой женщин без нарушений углеводного обмена, причем превышая аналогичный показатель в группе сравнения во всех триместрах беременности (см. табл. 1).

В сравниваемых группах максимальные различия в уровне ГПП-1 наблюдались в I и III триместрах. Уровень ГПП-1 натощак у женщин без ГСД увеличивался с прогрессированием беременности и был максимальным в III триместре, у женщин с ГСД – уровень ГПП-1 во время беременности имел U-образную динамику, относительное уменьшение его базального уровня отмечалось во II триместре (рис. 5).

Достоверных различий при определении уровня ГПП-2 получено не было, динамика концентрации этого гормона была сравнимой в обеих группах, – отмечалось уменьшение концентрации ГПП-2 натощак с прогрессированием беременности (рис. 6).

Базальная концентрация ГИП имела разный паттерн изменений во время беременности – у пациенток с избыточной массой тела и ожирением постепенно увеличивалась к III триместру, у женщин с ГСД – уменьшалась, поэтому в III триместре регистрировалось статистически значимое превышение уровня данного гормона у женщин без ГСД относительно женщин основной группы (рис. 7).

Обсуждение

Традиционно принято рассматривать в качестве классического – механизм развития ГСД как увеличение концентрации контринсулярных по своим эффектам гормонов плаценты; гипергликемия развивается в результате несоответствия секреторных возможностей β-клетки и мощного глюконеогенеза во II и III триместрах беременности. Таким образом, ГСД развивается в I триместре редко, механизмы развития углеводной интолерантности в I триместре обсуждаются – это может быть результатом выявления MODY, манифестации ранних стадий развития аутоиммунного сахарного диабета и т.д. В нашем исследовании был выявлен один из возможных механизмов развития гестационных нарушений углеводного обмена – дисбаланс в системе инкретиновых гормонов, а также повышение секреции базальной и стимулированной секреции глюкагона.

Наше исследование показало, что женщины, у которых выявлен ГСД в разных триместрах беременности, представляют гетерогенную группу с позиции секреторных паттернов инкретиновых гормонов. Так, у беременных женщин, у которых диагноз ГСД поставлен в I триместре беременности, согласно новым диагностическим критериям (глюкоза плазмы натощак более 5,1 ммоль/л), отмечался более высокий уровень базальной и стимулированной глюкагонемии.

Полученные нами результаты совпадают с результатами ряда ранее проведенных исследований. Так, в исследовании Grigorakis S.I. (2000) отмечалось значительное повышение уровня глюкагона плазмы в группе женщин с ГСД в сравнении с группой пациенток без гестационного диабета [3]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании Beis C. и соавт. (2005): в группе пациенток с ГСД базальный глюкагон был выше, чем в контрольной группе (здоровые беременные женщины, сопоставимые по возрасту и ИМТ с пациентками основной группы) [4].

Повышение уровня базального и стимулированного глюкагона сопровождалось у пациенток с ГСД, выявленным в I триместре, значимым повышением базальной концентрации ГПП-1. 

Известно, что в исследованиях у лиц с нарушенной гликемией натощак (НГН) была отмечена повышенная секреция ГПП-1. Авторы предположили, что при НГН увеличение секреции ГПП-1 может иметь компенсаторный характер для поддержания уровня инсулина близко к нормальным значениям. И, скорее всего, по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена такие компенсаторные возможности пропадают [5].

Исследование Cypryk K. и соавт. (2007) показало, что концентрация ГПП-1 натощак была значительно выше в группе пациенток с ГСД в сравнении с группой беременных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе, что также совпадает с полученными нами результатами [5]. Позже было установлено, что концентрация ГПП-1 в плазме крови как натощак, так и после нагрузки глюкозой была значительно выше у женщин с ГСД в сравнении с контрольной группой здоровых беременных женщин [6].

Однако по результатам более поздних работ получены противоположные данные: секреция ГПП-1 у женщин с ГСД была ниже в сравнении со здоровыми беременными, при ретестировании после родов отмечалась та же закономерность – ГПП-1 был ниже у пациенток с ГСД в анамнезе [7]. В исследовании Bonde L. и соавт. (2013) установлено, что беременность ассоциирована с низким ответом ГПП-1, но не выявлено достоверных различий между уровнями ответа ГПП-1 у женщин с ГСД и здоровых беременных [8].

Известно, что продуктом гена глюкагона, экспрессируемого в интестинальных L-клетках, является проглюкагон, из которого под действием прогормон-конвертазы (PC1/3) образуется ГПП-1 [9, 10]. Хотя экспрессия гена глюкагона в α-клетках поджелудочной железы также приводит к образованию проглюкагона, ранее считалось, что α-клетки не способны синтезировать ГПП-1. Это связано с тем, что эндокринные клетки поджелудочной железы содержат прогормон-конвертазу (PC2), преимущественно превращающую проглюкагон в глюкагон [11]. Однако, согласно последним данным литературы, ухудшение метаболического контроля инициирует в α-клетках транскрипцию проглюкагона в ГПП-1 [12], что объясняет зафиксированное во многих исследованиях повышение уровня ГПП-1 у женщин с ГСД. С другой стороны, повышение концентрации ГПП-1 у женщин с гестационными нарушениями углеводного обмена может также отражать состояние инкретинорезистентности, аналогичное механизму развития компенсаторной гиперинсулинемии при инсулинорезистентности, которая наблюдается на ранних стадиях сахарного диабета 2 типа (СД2).

Одним из механизмов развития СД2 является нарушение гликемии натощак, что, в свою очередь, может быть обусловлено метаболическим дефектом – гиперглюкагонемией натощак, а также отсутствием снижения уровня глюкагона в ответ на повышение гликемии. Так, в одном из исследований (Шестакова Е.А., 2014) показано, что более высокие значения глюкагона у лиц с НГН могут говорить о значимом вкладе глюкагона в формирование гипергликемии натощак, а не постпрандиальной гипергликемии [14].

Однозначных данных о динамике уровня глюкагона во время физиологической и осложненной ГСД беременности в доступной литературе нами не найдено. Так, в одном из исследований было показано, что у женщин с нормально протекающей беременностью отмечалось повышение уровня глюкагона после нагрузки глюкозой через 1 и 2 часа в сравнении с базальными концентрациями, тогда как у женщин с ГСД изменения уровня глюкагона не отмечалось [4].

Отсутствие подавления секреции глюкагона у лиц с СД в ответ на углеводную нагрузку может быть обусловлено также глюкагонотропным эффектом ГПП-2. В 2006 г. Mejer J.J. и соавт. было проведено исследование на здоровых добровольцах, в котором оценивалось воздействие ГПП-2 на параметры углеводного обмена. У обследуемых лиц уровень инсулина значимо не отличался при введении ГПП-2 или плацебо. Однако было обнаружено четкое влияние ГПП-2 на уровень глюкагона: экзогенное введение ГПП-2 стимулировало секрецию глюкагона, тогда как при прекращении инфузии ГПП-2 уровень глюкагона возвращался к исходным величинам. Таким образом, ГПП-2 действовал как антагонист по отношению к ГПП-1 [15]. Имеются также данные, что ГПП-2, не влияя на концентрацию инсулина, стимулирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы как натощак, так и постпрандиально [16–18].

В исследовании, проведенном нами, отмечен феномен относительно более высокого содержания базального ГПП-2 у женщин с ГСД, выявленным в I триместре, но уровень статистической значимости выявленных различий достигнут не был. Тем не менее, у женщин с ГСД, когда бы он не развился, определялись более высокие уровни ГПП-2 натощак, нежели у женщин с избыточной массой тела и ожирением без нарушений углеводного обмена (см. рис. 6), что позволяет также предположить значимость ГПП-2 в механизме развития гестационных нарушений углеводного обмена. Выраженное стимулирующее влияние ГПП-2 на секрецию глюкагона позволяет отнести его к гормонам с «антиинкретиновым» действием.

У женщин с ГСД, выявленным во II триместре, из изученных нами параметров можно отметить увеличение секреции проинсулина натощак, однако не достигающее статистически значимого уровня относительно группы сравнения.

ГСД, выявленный в III триместре, сопровождался значимым относительно группы сравнения повышением базальной концентрации ГПП-1 и инсулина, а также – снижением ГИП (см. рис. 1, 5, 7).

Считается, что ГИП может обладать свойствами двояко направленного регулятора продукции обоих гормонов поджелудочной железы, определяющих гомеостаз глюкозы. У лиц без нарушения углеводного обмена ГИП обладает глюкагонотропным эффектом, а у больных СД – инсулинотропным [19, 20, 21]. Тем не менее, уровень глюкагона базального и стимулированного у женщин с ГСД, развившимся в III триместре, не различался с группой сравнения (рис. 3, 4), а уровень инсулина превышал таковой у женщин группы сравнения, что позволяет определять эффекты ГИП преимущественно как инсулинотропные в условиях уже развившихся нарушений углеводного обмена.

Таким образом, итогом нашего исследования явилось понимание того факта, что гестационные нарушения углеводного обмена, развившиеся на разных сроках беременности, являются гетерогенными с позиции нарушения секреции инкретиновых гормонов (ГПП-1, ГПП-2 и ГИП), глюкагона и инсулина.

В связи с этим исследование молекулярно-генетических маркеров дисфункции β-клетки при ГСД и роли энтероинсулярной оси как одной из причин развития нарушений углеводного обмена у беременных позволило бы расширить существующее представление о механизмах нарушений углеводного обмена при беременности, а также подготовить теоретическую основу для разработки новых интервенционных технологий выделения групп высокого риска ГСД, первичной профилактики и терапии, основанной на инсулинотропных эффектах инкретинов.

Ограничения исследования

В исследование не включалась группа женщин с нормальной массой тела в силу объективных технических причин и отсутствия достаточного финансирования.

Выводы

  • Гестационный сахарный диабет, развившийся в I триместре беременности, ассоциирован с повышением базальной и стимулированной секреции глюкагона, а также базального уровня ГПП-1.
  • Выявлена гетерогенность гестационных нарушений углеводного обмена, развивающихся на разных сроках беременности, с позиции дисбаланса инкретиновых гормонов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ мол_а № 12-04-31949 «Молекулярно-генетические маркеры нарушения функционирования энтероинсулярной гормональной системы при гестационном сахарном диабете», а также стипендии Президента Российской Федерации для молодых ученых и аспирантов (Договор № СП-594. 2015. 4).

Авторы декларируют отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов: Саприна Т.В. – концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание и редактирование текста статьи; Тимохина Е.С. – клинический этап сбора данных; Гончаревич О.К – клинический этап сбора данных; Будеева С.В. – лабораторный этап сбора и анализа данных; Прохоренко Т.С. – анализ полученных данных; Таширева Л.А. – лабораторный этап сбора и анализа данных; Мусина Н.Н. – сбор данных, статистическая обработка данных, оформление публикации; Дронова И.В. – лабораторный этап сбора и анализа данных.

Tatiana V. Saprina

Siberian State Medical University, Tomsk

Author for correspondence.
Email: tvsaprina@sibmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9011-8720
SPIN-code: 2841-2371

Russian Federation MD, PhD, Professor

Ekaterina S. Timokhina

Siberian State Medical University, Tomsk

Email: timohina13@mail.ru

Russian Federation MD, PhD

Olga K. Goncharevich

Tomsk Regional Perinatal Center, Tomsk

Email: tkjxrf2010@mail.ru

Russian Federation MD

Svetlana V. Budeeva

Tomsk Regional Perinatal Center, Tomsk

Email: budeeva.svetlana@yandex.ru

Russian Federation MD

Tatiana S. Prokhorenko

ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет

Email: tatjana_sp@sibmail.com
SPIN-code: 1495-4127

Russian Federation MD, PhD, Research associate

Lyubov A. Tashireva

Tomsk Саnсеr Rеsеаrсh Institute, Tomsk

Email: lkleptsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2061-8417
SPIN-code: 4371-5340

Russian Federation MD, PhD, Research associate

Nadezhda N. Musina

Siberian State Medical University, Tomsk

Email: nalanie.ney@mail.ru
SPIN-code: 3468-8160

Russian Federation MD, Clinical resident

Irina V. Dronova

Tomsk Regional Perinatal Center, Tomsk

Email: dronovaiv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3339-3704

Russian Federation MD, PhD

  1. Krasnopolskiy VI, Petrukhin VA, Burumkulova FF. Gestational diabetes: a new view of an old problem. Obstetrics and Gynecology. 2010;(2):3-6.
  2. Bloomgarden ZT. Third Annual World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: mediators, antecedents, and measurement. Diabetes Care. 2006;29(7):1700-1706. doi: 10.2337/dc06-zb07
  3. Grigorakis SI, Alevizaki M, Beis C, et al. Hormonal Parameters in Gestational Diabetes mellitus during the Third Trimester: High Glucagon Levels. GynecolObstet Invest. 2000;49(2):106-109. doi: 10.1159/000010225
  4. Beis C, Grigorakis SI, Philippou G, et al. Lack of suppression of plasma glucagon levels in late pregnancy persists postpartum only in women with previous gestational diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2005;42(1):31-35. doi: 10.1007/s00592-005-0171-5
  5. Faerch K, Vaag A, Holst JJ, et al. Impaired fasting glycaemia vs impaired glucose tolerance: similar impairment of pancreatic alpha and beta cell function but differential roles of incretin hormones and insulin action. Diabetologia. 2008;51(5):853-861. doi: 10.1007/s00125-008-0951-x
  6. Cypryk K, Vilsbøll T, Nadel I, et al. Normal secretion of the incretin hormones glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 during gestational diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol. 2009;23(1):58-62. doi: 10.1080/09513590601137004
  7. HoneJ, Pettitt DJ, Trugillo AL et al. Gestational Diabetes Mellitus (GDM) may reflect GLP-1 resistance. American Diabetes Association [Internet]. 2010 Available from:http://professional.diabetes.org/Abstracts_Display.aspx?CID=78958
  8. Lencioni C, Resi V, Romero F, et al. Glucagon-like peptide-1 secretion in women with gestational diabetes mellitus during and after pregnancy. J Endocrinol Invest. 2011;34(9):e287-290. doi: 10.3275/7799
  9. Bonde L, Vilsboll T, Nielsen T, et al. Reduced postprandial GLP-1 responses in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2013;15(8):713-720. doi: 10.1111/dom.12082
  10. Lund PK, Goodman RH, Dee PC, et al. Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. ProcNatlAcadSci U S A. 1982;79(2):345-349. doi: 10.1073/pnas.79.2.345
  11. Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983;302(5910):716-718. doi: 10.1038/302716a0
  12. Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, Ravazzola M, Orci L, Habener JF. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem. 1986; 261:11880–11889.
  13. Habener JF, Stanojevic V. Alpha cells come of age. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(3):153-163. doi: 10.1016/j.tem.2012.10.009
  14. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. — 2014. — Т. 86. — №10. — С. 10-14. [Shestakova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Secretion of incretin hormones in people having risk factors for type 2 diabetes mellitus. Ter. arkh. 2014;86(10):10-14. (In Russ)]
  15. Meier JJ, Nauck MA, Pott A, et al. Glucagon-like peptide 2 stimulates glucagon secretion, enhances lipid absorption, and inhibits gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 2006;130(1):44-54. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.004
  16. de Heer J, Pedersen J, Orskov C, Holst JJ. The alpha cell expresses glucagon-like peptide-2 receptors and glucagon-like peptide-2 stimulates glucagon secretion from the rat pancreas. Diabetologia. 2007;50(10):2135-2142. doi: 10.1007/s00125-007-0761-6
  17. Schmidt WE, Siegel EG, Creutzfeldt W. Glucagon-like peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rat pancreatic islets. Diabetologia. 1985;28(9):704-707. doi: 10.1007/bf00291980
  18. Sorensen LB, Flint A, Raben A, et al. No effect of physiological concentrations of glucagon-like peptide-2 on appetite and energy intake in normal weight subjects. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(4):450-456. doi: 10.1038/sj.ijo.0802247
  19. Chia CW, Carlson OD, Kim W, et al. Exogenous glucose-dependent insulinotropic polypeptide worsens post prandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Diabetes. 2009;58(6):1342-1349. doi: 10.2337/db08-0958
  20. Meier JJ, Gallwitz B, Siepmann N, et al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia. 2003;46(6):798-801. doi: 10.1007/s00125-003-1103-y
  21. Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes. 2011;60(12):3103-3109. doi: 10.2337/db11-0979

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 1827

PDF (Russian) - 590

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2016 Saprina T.V., Timokhina E.S., Goncharevich O.K., Budeeva S.V., Prokhorenko T.S., Tashireva L.A., Musina N.N., Dronova I.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies