Podocyte injury in diabetes mellitus

Cover Page

Abstract


The mechanisms of podocyte injury and their correlation with metabolic and haemodynamic disorders in diabetes mellitus are considered in detail; the results of the last experimental and clinical studies on this problem are presented in this review. Authors shined the biomarkers, reflecting expressiveness of podocytopathy and structural and functional glomerular changes at diabetic nephropathy. Modern possibilities of treatment for their correction to prevent diabetic nephropathy progression are discussed.

Сахарный диабет (СД) является заболеванием цивилизации и сопровождает человечество на протяжении всей истории его развития. Первые письменные свидетельства о СД были обнаружены в датированном 1500 годом до нашей эры древнеегипетском папирусе Эберта, в котором заболевание обозначалось как состояние, сопровождающееся обильным мочеотделением. В 30–50 годах нашей эры древнегреческий врач Аретей Каппадокийский впервые описал клиническую картину СД. Отмечая, что у таких пациентов «…жидкость не задерживается в организме, но весь организм сжижается и выходит наружу с мочой..», он назвал заболевание «диабет» (от греческого «диабайно», означающее «проходить через или насквозь»). В XVII в. в Европе английский врач Томас Уиллис впервые выявил сладкий вкус мочи у больных диабетом и предложил к названию болезни добавить «сахарный» (от латинского «mellitus, означающий «сладкий, медовый»).

ХХ век стал по-настоящему прорывным в истории диабетологии, периодом бурного развития знаний о патогенезе и этиологии СД, стремительного совершенствования инсулинов и средств их введения, создания новых сахароснижающих препаратов [1–3]. Однако, несмотря на имеющиеся успехи, о решении проблемы СД пока не приходится говорить. Парадоксально, но сегодня, спустя уже более века с момента разработки первых методов лечения СД, это заболевание не только остается одной из крупнейших мировых проблем, но и приобретает все большее распространение, принимая характер пандемии [4].

Наибольшая опасность СД связана с его сосудистыми осложнениями, в частности, с диабетической нефропатией (ДН), развивающейся у 30–40% больных СД 1 и 2 типа и занимающей лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности (ТПН) во всем мире [5, 6]. ТПН вследствие ДН остается основной причиной смертности больных СД 1 типа (СД1), а у больных СД 2 типа (СД2) она занимает второе место после сердечно-сосудистой патологии [5, 6]. Затраты на обеспечение заместительной почечной терапией пациентов с ТПН в исходе ДН, а также на лечение ее осложнений постоянно растут и тяжким бременем ложатся на бюджет здравоохранения в разных странах, в том числе в России. 

В силу прогрессирующего характера течения ДН и ограниченных возможностей ее лечения на клинически явных и уже продвинутых стадиях, особую актуальность приобретают раннее выявление нефропатии на этапе потенциально обратимых изменений в почках и своевременное начало нефропротекции. Единственным используемым в настоящее время методом ранней диагностики ДН является определение микроальбуминурии (МАУ). Однако, как показали морфологические исследования, у больных СД с МАУ (и даже у некоторых с нормоальбуминурией) уже выявляются характерные изменения в ткани почек [7]. Положительный тест на МАУ «пропускает» начальные структурные и функциональные нарушения, которые развиваются задолго до повышения экскреции альбумина с мочой, поэтому его нельзя считать информативным для доклинической диагностики ДН. Кроме того, МАУ выявляется при целом ряде патологических состояний, в том числе, при сердечно-сосудистой патологии, часто сопутствующей и осложняющей течение СД. Также получены убедительные данные о том, что МАУ малоинформативна не только как ранний маркер развития ДН, но и как предиктор ее прогрессирования [7, 8]. Только у 30–45% больных СД1 с МАУ развивается явная протеинурия (ПУ) через 10 лет течения болезни, в то время как у 30% пациентов с МАУ она сохраняется или снижается до нормоальбуминурии. В этой связи остро назрела проблема поиска маркеров, информативных для ранней диагностики, мониторирования течения и оценки прогноза ДН.

Современные достижения молекулярной медицины и экспериментальной нефрологии позволили расширить представления о механизмах, приводящих к развитию МАУ и протеинурии (ПУ). Подтверждена ключевая роль в этих процессах подоцитов – основных компонентов щелевой диафрагмы клубочков [9]. Изучение механизмов повреждения подоцитов при СД, уточнение их взаимосвязи с метаболическими и гемодинамическими нарушениями, поиск биомаркеров, отражающих выраженность подоцитарной дисфункции и структурно-функциональных изменений в нефроне, разработка методов коррекции подоцитарных нарушений с целью предупреждения прогрессирования ДН являются сегодня предметом пристального внимания диабетологов и нефрологов. 

В настоящем обзоре представлены новые данные экспериментальных и клинических исследований по данным вопросам. 

Патогенез ДН: фокус на подоциты


За многие десятилетия с момента первого классического описания Kimmelstiel P. и Wilson C. в 1936 г. [10] поражения почек при СД был достигнут большой прогресс в понимании природы этого грозного осложнения. Еще несколько десятков лет назад внимание исследователей было сосредоточено на роли мезангиальных клеток в механизмах повреждения почек при СД («мезангиоцентрическая» концепция развития ДН). Предпосылками к такому направлению работ послужили экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о раннем накоплении мезангиального матрикса в клубочках почек у больных СД. В настоящее время этот морфологический признак, а также гипертрофию гломерул и утолщение базальной мембраны клубочков (БМК) рассматривают в качестве характерных изменений в почках при ДН.

В последние годы появились экспериментальные и клинические работы, продемонстрировавшие тесную взаимосвязь роста альбуминурии (АУ) с ультраструктурными и функциональными нарушениями в подоцитах [11–13]. Было показано, что эти изменения предшествуют выявлению МАУ и могут обнаруживаться даже при непродолжительном течении СД [14–16]. Полученные данные свидетельствуют о раннем вовлечении подоцитов в процессы инициации почечного повреждения при СД, что и сфокусировало интерес к этим клеткам с целью разработки информативных методов доклинической диагностики и способов торможения ДН.

Сложное структурное устройство подоцита обеспечивает широкий набор его функций и приспособительных реакций в физиологических условиях, но в то же время делает эту клетку очень чувствительной к повреждению. После воздействия различных патогенных факторов (метаболических, токсических, гемодинамических) (рис. 1) подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям (так называемая «подоцитопатия») [9, 14, 17, 18]. Признаками подоцитопатии являются сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслое­ние подоцитов от БМК со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.), уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения).

В настоящее время установлено, что феномен сглаживания ножковых отростков представляет собой неспеци­фическую реакцию эпителиальной клетки на действие патогенного фактора. Он обусловлен нарушениями актинового цитоскелета подоцита с реорганизацией его в плотную сеть, что ведет к дислокации щелевидной диафрагмы к апикальной поверхности подоцита, слиянию фильтрационных щелей и увеличению проницаемости гломерулярного фильтра. Феномен сглаживания ножковых отростков подоцитов при СД1 и СД2 подтвержден целым рядом экспериментальных и клинических работ, установлена прямая корреляция выраженности данных изменений со степенью АУ [13, 14, 15, 19]. 

По современным представлениям, основным барьером гломерулярного фильтра для плазменных белков являются межподоцитарная щелевая диафрагма. С открытием большого количества подоцитарных белков расшифрована сложная молекулярная организация ножковых отростков подоцитов. Идентифицированы особые адгезивные соединения, образующие фильтрационные щели, основным компонентом которых является трансмембранный белок нефрин. С одной стороны, он участвует в связывании с актиновым цитокелетом подоцитов, с другой стороны, через взаимодействие экстрацеллюлярных доменов между собой – в формировании межподоцитарной щелевой диафрагмы.

В эксперименте на модели иммунного повреждения подоцитов (Хеймановский нефрит) было показано, что при воздействии мембраноатакующего комплекса (С5в-9) на подоцит происходит повреждение его актинового цитоскелета, отщепление экстрацеллюлярной части молекулы нефрина и экскреция ее с мочой (нефринурия) [20]. При этом в ткани почки еще до развития ПУ при электронной микроскопии отчетливо визуализируются фокусы деструкции щелевидной диафрагмы, соответствующие участкам сглаженных отростков подоцитов и сниженной экспрессии нефрина. В более поздний период, при развитии массивной ПУ количество этих дефектов резко возрастает, они распределяются неравномерно, чередуются с областями сохранной щелевидной диафрагмы [21]. Подобные признаки подоцитопатии c нефринурией обнаруживаются и при СД [16, 22, 23]. Так, Pätäri A. и соавт. провели кросс-секционное исследование у больных СД1 с определением уровня экскреции с мочой нефрина методом иммуноблоттинга [16]. Авторы выявили нефринурию у 30% больных СД с нормоальбуминурией, у 17% – с МАУ, у 28% – с ПУ, тогда как в моче здоровых лиц нефрин не определялся. По данным Jim B. с соавт., нефринурия выявлялась у 100% больных СД2 с ПУ и МАУ и у 54% больных с нормоальбуминурией [23]. Результаты этих исследований позволили рассматривать повышенную нефринурию у больных СД в качестве раннего маркера развития ДН. При изучении биоптатов почек у животных моделей и у больных с СД было выявлено уменьшение экспрессии нефрина в клубочках, установлена взаимосвязь этих нарушений со структурными изменениями ножковых отростков подоцитов [23–26].

Подоцитарное повреждение сопровождается появлением в моче не только структурно-функциональных белков, но и самих подоцитов. В экспериментальных моделях поражения почек при СД1 и СД2 было показано, что уже на ранних стадиях ДН снижается экспрессия подоцитами α3β1-интегринов (а в БМК – α3β1-интегриновых рецепторов) [27, 28], в результате чего подоциты теряют связь с БМК, слущиваются в мочевое пространство и экскретируются с мочой (подоцитурия). Увеличение подоцитурии коррелирует с ростом АУ, разитием ПУ. По данным Nakimura Т. с соавт., подоциты в моче выявлялись у 53% больных СД2 с МАУ и у 80% больных СД2 с ПУ [29]. Отсоединившиеся от БМК подоциты вследствие нарушения клеточно-матриксных взаимосвязей, необходимых для сохранения их жизнеспособности, погибают. Хотя была продемонстрирована возможность слущивания в мочу еще жизнеспособных подоцитов [30]. 

При длительном и/или выраженном воздействии повреждающего фактора происходит активация запрограммированной гибели подоцитов – апоптоза. Это еще один механизм потери подоцитов при ДН. Pегуляция выживае­мости и смерти подоцитов зависит от баланса про- и антиапоптотических факторов [9]. Апоптоз в подоцитах активируют ангиотензин II (АТ-II), АТ1-рецептор, трансформирующий фактор роста β1 (ТGF-β1), Smad-7, активные кислородные радикалы, отслоение от БМК, механическое растяжение, снижение ингибиторов активированных циклических киназ – p27 и p21, основной фактор роста фибробластов, апоптоз-индуцирующий фактор. Антиапоптотическим действием обладают циклин I, подоцитарные белки нефрин и CD2AP, внутриклеточный ингибитор апоптоза Bcl-2, сохранные клеточно-клеточные контакты, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор, белок теплового шока 27 и др. [9, 31].

В эксперименте на мышиных моделях ДН при СД1 и СД2 была продемонстрирована интенсивная экспрессия подоцитами маркеров апоптоза, коррелирующая с выраженностью АУ [32]. У 37% мышей с СД1 и у 27% мышей с СД2 активация апоптоза предшествовала потере подоцитов в клубочках. Роль апоптоза в механизмах развития ДН подтверждена сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях [33].

Потере подоцитов способствует активация механизмов эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки (ЭМТ) [34]. В эксперименте на животных моделях и в культуре эпителиальных клеток показано, что под воздействием главного индуктора ЭМТ – ТGF-β1 подоциты утрачивают способность экспрессировать специфические подоцитарные белки (нефрин, подоцин, Р-кадгерин, ZO-1 и др.), меняют эпителиальный фенотип и начинают экспрессировать маркеры мезенхимальных клеток (FSP-1, десмин, MMP-9, PAX-2 и др.). В результате этих процессов подоциты теряют нормальную структуру цитоскелета, клеточную полярность, межклеточные контакты, становятся подвижными, что приводит к их усиленному слущиванию с БМК и развитию подоцитурии. Подобно фибробластам, трансдифференцированные подоциты приобретают способность продуцировать матриксные белки (фибронектин, коллаген и др.), ускоряя таким образом формирование гломерулосклероза.

Подоциты являются высокоорганизованными, конечно дифференцированными клетками, утратившими в процессе эволюции способность к делению. Крылатое выражение «нервные клетки не восстанавливаются» можно в полной мере применить к подоцитам. Зрелые подоциты пребывают в G0-фазе клеточного цикла. Прохождение фаз клеточного цикла клеток управляется системой, состоящей из тесно взаимодействующих белков циклинов и циклинзависимых киназ, а также регулирующих их активность ингибиторов. Синтез ряда белков клеточного цикла в зрелых подоцитах репрессирован, поэтому деление их ограничено. В частности, показана высокая экспрессия подоцитами ингибиторов клеточного цикла р57 и р27 и установлено, что гипергликемия дополнительно индуцирует синтез в подоцитах р27 [35, 36]. Для того чтобы подоциты смогли пролиферировать, им необходимо дедифференцироваться в незрелые формы и только потом вступить в G1-фазу клеточного цикла, за которой последуют S-фаза синтеза ДНК, М-фаза митоза. Основываясь на связи между дифференцировкой и пролиферацией подоцитов, были выделены варианты течения подоцитопатий. При одном из них подоциты сохраняются дифференцированными, не способными к пролиферации, и заболевание протекает с уменьшением числа подоцитов в клубочках. К этой группе нефропатий относят практически все прогрессирующие формы гломерулярных болезней, включая ДН. По второму сценарию с дедифференцировкой, патологической пролиферацией и увеличением количества подоцитов протекает меньшая группа подоцитопатий – клеточный/коллапсириующий вариант фокально-сегментарного гломерулосклероза и мезангио-капиллярный гломерулонефрит с полулуниями. 

Одним из ответов подоцитов на действие повреждающих факторов является гипертрофия [9]. Биохимически этот процесс характеризуется вступлением подоцитов в G1-фазу клеточного цикла, сопровождающимся увеличением в клетке белка; однако под влиянием определенных обстоятельств подоциты останавливаются в G1/S точке, за которой не следует свойственное S-фазе увеличение синтеза ДНК. Именно эти внутриклеточные события определяют увеличение размеров (но не числа) подоцитов. Полагают, что на начальном этапе повреждения гипертрофия подоцитов носит адаптивный характер. Таким способом близлежащие к месту повреждения эпителиальные клетки пытаются «залатать» участки БМК, обнажившиеся из-за потери подоцитов. Однако по истечении определенного времени гипертрофия становится малоадаптивной, поскольку индуцирующие ее механизмы одновременно активируют процессы апоптоза в гипертрофированных и прилежащих к ним подоцитах. Было продемонстрировано in vitro, что гипертрофию подоцитов вызывают высокие концентрации глюкозы [37]. АТ-II индуцирует гипертрофию подоцитов и регулирует ее интенсивность посредством увеличения синтеза ингибиторов циклинзависимых киназ р21 и р27, что было подтверждено в работах in vitro и in vivo при диа­бете [37, 38]. 

В условиях ограниченной способности подоцитов к пролиферации усиленная подоцитурия приводит к уменьшению количества подоцитов в клубочке – подоцитопении. Подоцитопения усугубляет нарушения гломерулярной проницаемости. На месте потери подоцита БМК оголяется, сращивается с капсулой Шумлянского-Боумена [39]. Показано, что потери 20–40% подоцитов в клубочке сопровождаются образованием синехий с капсулой, при потере 40–60% подоцитов развивается гломерулосклероз, выраженное истощение подоцитов >60% приводит к необратимому дефекту гломерулярного фильтра с персистенцией высокой ПУ и к глобальному гломерулосклерозу с редукцией почечной функции [40].

Накоплено большое число клинических данных, свидетельствующих о том, что число подоцитов в клубочке является важной детерминантой прогрессирования поражения почек у больных СД. Так, Steffes и соавт. в продольном исследовании пациентов с СД1 убедительно продемонстрировали, что снижение числа подоцитов в клубочках прямо коррелирует с ростом ПУ, авторы показали возможность развития подоцитопении даже при небольшой длительности СД [41]. Meyer T. и соавт. в продольном исследовании популяции индейцев племени Пима, страдающих СД2, установили, что из всех морфологических характеристик число подоцитов в клубочке является наиболее достоверным предиктором прогрессирования ДН – ускоренный рост ПУ и снижение функции почек отмечались у больных с более выраженной подоцитопенией [42]. Обследовав европейскую когорту больных СД2, Vestra M. с коллегами показали, что число подоцитов в клубочках почек у пациентов с нормоальбуминурией уменьшается при дальнейшем развитии у них ПУ [19]. В кросс-секционном исследовании биоптатов почек в популяции больных СД2 White K. с соавт. установили достоверную взаимосвязь между ПУ и снижением плотности подоцитарного слоя и уменьшением числа подоцитов в клубочках [43].

Медиаторы подоцитарного повреждения при диабетической нефропатии и возможности воздействия на них


Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)


К началу ХХI в. было достоверно установлено, что компоненты РААС синтезируются локально в тканях различных органов, в том числе в почках. Именно это обстоятельство объясняет во многом патогенетическую роль РААС в поражении органов-мишеней даже при нормальной или низкой ее активности в системном русле. Повреждающее действие активированной локально-почечной РААС наглядно проявляется в ходе развития ДН, в частности, в индукции подоцитарной дисфункции (табл. 1).
Таблица 1. Медиаторы повреждения подоцитов при СД

Повреждающий фактор

Механизмы воздействия на подоциты

АТ-II

Гипертрофия

Нарушение актинового цитоскелета

Апоптоз

COP

TGF-β1

ММП

VEGF

Проницаемости щелевидной диафрагмы

Нефрина

Отрицательно заряженных протеогликанов

Пролиферации

TGF-β1

Синтез матриксных белков

Синтез провоспалительных цитокинов

Апоптоз

ЭМТ

ММП

VEGF

Пролиферации

VEGF

TGF-β1

Синтез подоцитами α3(IV) коллагена

Проницаемости щелевидной диафрагмы

Нефрина

COP

Повреждение ДНК подоцитов

Нарушение цитоскелета

Перекисное окисление липидов

Апоптоз

Проницаемости щелевидной диафрагмы

КПГ

Апоптоз

TФР-β1

Нефрина

Проницаемости щелевидной диафрагмы

Гипергликемия

Синтез подоцитами компонентов РААС (ангиотензиноген, AТ-II, АТ1-рецепторы, проренин и др.)

COP

КПГ

Проницаемости щелевидной диафрагмы

Механическое растяжение (гиперфильтрация, внутриклубочковая гипертензия)

Отщепление от БМК

Гипертрофия

Синтез подоцитами компонентов РААС (ангиотензиноген, AТ-II, АТ1- и АТ2-рецепторы, проренин)

Апоптоз

Проницаемости щелевидной диафрагмы

Пролиферации

Дефицит адипонектина

Оксидативный стресс

Апоптоз

Проницаемости щелевидной диафрагмы

В таблице: АТ-II – ангиотензин II, БМК – базальная мембрана клубочка, КПГ – конечные продукты гликирования, ММП – матриксные металлопротеиназы, РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система, СОР – свободные окисленные радикалы, VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста, TGF-β1 – трансформирующий фактор роста β1, ЭМТ – эпителиально-мезенхимальная трансдифференциация 

Подоциты являются одним из источников синтеза компонентов РААС в почке. Установлено, что под воздействием повреждающих факторов они экспрессируют АТ1- и, возможно, АТ2-рецепторы, приобретая, таким образом, способность отвечать на действие циркулирующего АТ-II. Высокие концентрации глюкозы индуцируют синтез подоцитами АТ-II через активацию экспрессии ангиотензиногена [13]. Помимо гипергликемии, продукцию АТ-II подоцитами активируют TGF-β1, реактивные кислородные радикалы (РОС), механическое растяжение, компоненты протеинурии [44, 45]. 

Недавно получены данные об экспрессии подоцитами рецептора проренина, предполагающие прямое модулирующее действие этого компонента РААС на подоциты [46]. Показана возможность рецептора проренина связываться с проренином и ренином. Эти данные раскрывают перспективы воздействия на подоцитарную дисфункцию с помощью ингибиторов ренина. Было также продемонстрировано, что прямой ингибитор ренина алискирен может подавлять продукцию подоцитами АТ-II не только через традиционный сигнальный путь с прорениновым рецептором, но и посредством внеклеточной сигнал-связанной протеинкиназы (ERK). По-видимому, данным механизмом можно объяснить дополнительное нефропротективное действие прямых ингибиторов ренина в комбинации с БРА, которое наблюдали Parving H. при лечении больных ДН при СД2 [47].

Подоциты экспрессируют минералокортикоидные рецепторы, необходимые для связи с еще одним компонентом РААС – альдостероном. Это подразумевает реализацию через данную связь его системных и плейо­тропных эффектов. Применение антагонистов альдостерона может быть еще одним из путей коррекции подоцитарных нарушений, что нуждается в дальнейшем изучении.

АТ-II прямо или через TGF-β1 активирует процессы апоптоза подоцитов через Smad-синальные пути и подавление ядерного фактора транскрипции NFκB [48, 49]. Выше указывалось, что подоциты являются конечно дифференцированными клетками, неспособными к клеточному делению, что обусловлено высокой активностью в них ингибиторов клеточного цикла р57 и р27. АТ-II, гипергликемия дополнительно активируют синтез в подоцитах ингибитора циклинкиназы р27 [35], в результате чего подоциты из-за стойкой супрессии механизмов пролиферации не могут восполнить свои потери. Эти процессы способствуют развитию подоцитопении. 

Под воздействием АТ-II подоцит продуцирует ряд провоспалительных цитокинов, участвуя, таким образом, в местной воспалительной реакции. АТ-II также стимулирует синтез подоцитами матриксных белков, ускоряя формирование гломерулосклероза (см. табл. 1).

Исследованиями в клеточной культуре продемонстрировано, что АТ-II вызывает деполяризацию подоцитов, способствуя нарушению их барьерной функции.

АТ-II модулирует дисфункцию подоцитов, подавляя экспрессию важного структурного белка щелевидной диафрагмы – нефрина (см. табл. 1). В экспериментальных исследованиях на модели ДН у крыс со стрептозотоцин-индуцированным СД (модель СД1) было показано, что подавление РААС с помощью ингибиторов ангио­тензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывало защитное действие на подоциты, восстанавливая нормальную экспрессию нефрина, предупреждая потерю подоцитов [50, 51]. Подобные данные были получены и в клинических условиях – терапия ИАПФ больных СД2 тормозила снижение экспрессии нефрина в подоцитах [25] и уменьшала выраженность подоцитурии [29]. Молекулярные механизмы АТ-II-индуцированной супрессии нефрина, приводящие к потере подоцитов, до конца не расшифрованы. Обсуждается роль процессов трансактивации рецептора эпидермального фактора роста с помощью АТ1- и АТ2-рецепторов подоцитов с вовлечением через эти сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) [52]. 

Избирательной проницаемости гломерулярного фильтра способствует отрицательный заряд его структурных компонентов, в том числе подоцитов. Снижение продукции протеогликанов приводит к утрате зарядоселективности фильтрационного барьера и развитию ПУ (см. табл. 1). Исследования с использованием клеточной культуры подоцитов человека продемонстрировали значительное снижение в подоцитах после экспозиции с АТ-II отрицательно заряженного протеогликана агрина [53]. Эти результаты могут отчасти объяснять антипротеинурический эффект ИАПФ и БРА при ДН.

АТ-II, связываясь с АТ1-рецепторами на подоцитах, индуцирует синтез ими VEGF-медиатора, играющего важную роль в формировании сосудистых осложнений при СД, в том числе, в механизмах повышенной гломерулярной проницаемости у пациентов с ДН [54]. Через экспрессируемые подоцитами АТ2-рецепторы осуще­ствляется стимуляция синтеза в подоцитах индуцируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α), регулирующего синтез VEGF.

АТ-II через активацию НАДФ-Н оксидазы способствует образованию свободных окисленных радикалов (СОР) [55], которые инициируют при ДН целый ряд патологических процессов в подоцитах (см. табл. 1), приводящих в конечном итоге к их потере [56].

Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1)


TGF-β1 играет важную роль в патогенезе ДН (см. табл. 1). С помощью метода микропункций было подтверждено увеличение содержания этого профиброгенного цитокина в ткани почек крыс со стрептозотоциновым СД. Гипергликемия, АТ-II, конечные продукты гликирования (КПГ), компоненты ПУ (преимущественно альбумин) активируют синтез подоцитами TGF-β1 [14, 57, 58].

Значительное повышение TGF-β1 в подоцитах индуцирует процессы их апоптоза, что способствует развитию подоцитурии и подоцитопении. TGF-β1 регулирует процессы апопотоза через Smad-сигнальные пути. Показано, что при стимуляции рецепторов TGF-β1, которые в значительном количестве экспрессируются на поверхности подоцитов при СД, происходит активация клеточного трансдуктора Smad3, который транслоцируется в ядро подоцита и стимулирует ряд проапоптотических сигнальных молекул. Кроме того, TGF-β1 через Smad3 активирует Smad7 сигнальный путь, который, в свою очередь, ингибирует NF-κB, кодирующий синтез отдельных факторов клеточной выживаемости [13, 14, 57, 58, 59]. Наконец, TGF-β1 активирует МАРК-р38, через которую запускается ряд проапоптотических факторов. В итоге активируются каспазы, разрушающие ядерный материал подоцитов с последующей клеточной гибелью.

TGF-β1 является ключевым медиатором ЭМТ, поскольку индуцирует все характерные для нее процессы, включая разрушение десмосом, клеточно-матриксное ремоделирование, образование стрессовых волокон (ремоделирование F-актина), активацию факторов прогениторных клеток [57, 59]. В ряде исследований была показана важная роль TGF-β1 как профиброгенного цитокина и индуктора ЭМТ при целом ряде заболеваний почек, в том числе ДН [34]. В работе Li и соавт. продемонстрировано изменение фенотипа подоцитов под воздействием TGF-β1, характеризующееся снижением экспрессии ими основных белков щелевидной диафрагмы, увеличением экспрессии матриксных белков (коллагена, фибронектина), матриксной металлопротеи­назы 9, что сопровождалось ростом альбуминурии [60].Yamaguchi Y., используя биоптаты почек и образцы мочи у больных СД2, обнаружил, что уровень FSP1 (маркера фибробластов) в подоцитах коррелировал с макроальбуминурией, отщеплением подоцитов от БМК и более выраженными склеротическими изменениями в клубочках [61].

TGF-β1 стимулирует экспрессию подоцитами α3(IV) коллагена, способствуя утолщению БМК и развитию гломерулосклероза. Этот цитокин также стимулирует экспрессию в подоцитах VEGF, который, аутокринно увеличивая свою активность, оказывает повреждающее действие в почках [13].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)


VEGF хорошо известен как фактор выживаемости эндотелиальных клеток и основной регулятор ангиогенеза. В последние годы ему придается большое значение в развитии сосудистых осложнений СД, в том числе ДН [62]. В эксперименте на животных моделях ДН при СД1 и СД2 была показана четкая взаимосвязь повышенной экспрессии VEGF в почках с развитием ПУ, в то время как нейтрализация VEGF путем введения антител к этому фактору снижала экскрецию альбумина с мочой [13]. Эти данные свидетельствует об участии VEGF в механизмах повышения проницаемости гломерулярного фильтра.

Наиболее выраженная экспрессия этого фактора при ДН наблюдалась именно в подоцитах [13]. Она выявлялась уже на ранних стадиях поражения почек и значимо снижалась в очагах гломерулосклероза, что, по-видимому, связано с развитием подоцитопении [13]. У экспериментальных животных и у больных с ДН также была выявлена повышенная экскреция VEGF с мочой [63, 64].

In vitro и in vivo было показано, что синтез VEGF в подоцитах активируют высокие концентрации глюкозы, АТ-II (через АТ1- и АТ2-рецепторы), TGF-β1, HIF-1α (через АТ-II- и АТ2-рецепторы), конечные продукты гликирования, свободные окисленные радикалы [13]. 

В физиологических условиях синтезируемый в подоцитах VEGF, соединяясь со своими рецепторами VEGFR2, вызывает аутокринную активацию сигнальных путей собственной выживаемости. Кроме того, VEGFR2 образует связь с нефрином и актином, а VEGF, соединяясь с комплексом VEGFR2-нефрин-актин, активирует его и регулирует таким образом размеры и форму подоцитов [13, 62]. Нефрин, кроме своей роли как основной структурно-функциональной единицы щелевой диафрагмы, оказывает антиапоптотический эффект и действует как аутокринный фактор выживаемости подоцита. В эксперименте установлено, что антиапоптотическое действие нефрина связано с его фосфорилированием под влиянием VEGF [62, 65]. Фосфорилирование цитоплазматического домена нефрина с помощью VEGF обеспечивает, в свою очередь, фосфорилирование протективных антиапоптотических молекул (обсуждается активация протеина Bcl-2) и повышение жизнеспособности подоцитов. Напротив, уменьшение фосфорилирования нефрина способствует его связыванию с β-аррестином-2, эндоцитозу сформированного комплекса, ослаблению сигнала и созданию условий для апоптоза подоцитов [66]. 

При СД нарушается ауторегуляция VEGF-сигнальных путей. Так, VEGF ингибирует образование нефрина в подоцитах, способствуя, таким образом, нарушению функции ножковых отростков. А снижение VEGF ослабляет выживаемость подоцитов [62], ускоряя развитие подоцитопении.

Сегодня получены данные, свидетельствующие о том, что VEGF стимулирует продукцию подоцитами α3 цепи коллагена IV типа, эффект этот реализуется через VEGFR1-сигнальные пути [13]. Продукция подоцитами коллагена способствует утолщению БМК и нарушению ее проницаемости, а также формированию очагов гломерулосклероза. Полагают также, что синтез подоцитами коллагена IV типа медиируют TGF-β1 и фактор роста соединительной ткани (CTGF), образование которых, в свою очередь, активирует VEGF [62]. В подтверждение существования такого механизма добавление к культуре мышиных подоцитов специфического ингибитора рецептора VEGF приводило к снижению на 50% TGF-β1-индуцированной продукции подоцитами α3коллагена (IV) [13].

Свободные окисленные радикалы


Гипергликемия, активация РААС инициируют оксидативный стресс и образование свободных окисленных радикалов (СОР) – О2-, Н2О2, NO, ONOO- [11]. Свободные радикалы – очень активные окислители, играющие важную роль в процессах клеточного метаболизма в физиологических условиях, а при образовании в избыточных концентрациях они дезорганизуют структуру клеток и в конечном итоге приводят к их гибели. В эксперименте на мышиных моделях ДН была продемонстрирована индукция в подоцитах под воздействием CОР процессов полимеризации актиновых волокон c последующим повреждением цитоскелета и слиянием ножковых отростков, активация механизмов отщепления подоцитов от БМК (воздействуя на α3β1-интегрины) и их апоптоза [11, 13]. Установлено, что образование СОР в подоцитах происходит при участии НАДФ-Н оксидазы. Так, у мышей со стрептозотоциновым СД выявлялись высокая экспрессия в ткани почки НАДФ-Н оксидазы и интенсивная почечная продукция СОР [11]. В то же время, ингибирование активности НАДФ-Н оксидазы с помощью апоцинина у мышей со стрептозотоциновым СД приводило к уменьшению признаков повреждения подоцитов и снижению альбуминурии [11]. В эксперименте на мышиной модели ДН при СД1 были продемонстрированы защитные свойства антиоксиданта супероксиддисмутазы, проявлявшиеся уменьшением образования СОР, восстановлением экспрессии подоцитами α3-интегринов, снижением альбуминурии [13].

Конечные продукты гликирования


Конечные продукты гликирования (КПГ), образующиеся при неферментативной гликации и окислении белков, являются биомаркерами метаболического стресса. Накапливаясь в сосудах и различных структурах почек (мезангии, эндотелии, БМК, подоцитах), они оказывают токсические эффекты, способствующие формированию ДН. Подоциты являются мишенью для КПГ, о чем свидетельствует экспрессия ими рецепторов КПГ. Так, in vitro в культуре подоцитов было продемонстрировано снижение экспрессии нефрина под воздействием гликированного альбумина, который проявлял свои эффекты при соединении с рецепторами КПГ. Это было подтверждено у экспериментальных животных и у пациентов с СД [11]. 

Установлено, что АТ-II через АТ2-рецепторы активирует экспрессию подоцитами рецепторов КПГ [11]. Эти сигнальные пути могут представлять интерес как потенциальный объект воздействия препаратов, блокирующих РААС, и с точки зрения новых аспектов нефропротекции при СД – уменьшение токсических эффектов КПГ.

Повреждающее действие на подоциты КПГ реализуют также путем активации апоптоза через повышение синтеза ингибитора клеточного цикла р27 [11]. В эксперименте у крыс линии Zuсker c ожирением и СД2 убедительно показано, что ингибитор

Irina Nikolaevna Bobkova

Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Author for correspondence.
Email: irbo.mma@mail.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor, Department of nephrology and hemodialysis of the Institute of professional education

Marina Vladimirovna Shestakova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Email: nephro@endocrincentr.ru

Russian Federation

MD, PhD, Member of Russian Academy of Sciences

Head of the Diabetes Institute, Endocrinology Research Centre

Head of the Endocrinology and Diabetology Department, Sechenov First Moscow State Medical University

Anna Alexandrovna Shchukina

Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Email: irbo.mma@mail.ru

Russian Federation Graduate student, department of nephrology and hemodialysis of Institute of professional education

  1. Dedov II. Diabetes mellitus: development of technologies in diagnostics, treatment and prevention. Diabetes mellitus 2010; (3):6-13. Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/5480 doi: 10.14341/2072-0351-5480
  2. Shamkhalova MS, Trubitsyna NP, Shestakova MV. New prospects in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes mellitus 2012; (4):109-114. Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/5547 doi: 10.14341/2072-0351-5547
  3. Lebedeva NO, Vikulova OK. Pre-clinical markers for diagnosis of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus 2012; (2):38-45. Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/5517 doi: 10.14341/2072-0351-5517
  4. IDF Diabetes Atlas. 6-th edition. 2013. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas.
  5. Dedov II, Shestakova MV. Diabetes mellitus and Chronic kidney desease. Moscow: Medical news Agency; 2009.
  6. Shestakova MV, Shamkhalova MS, Yarek-Martynova IY, Klefortova II, Sukhareva OY, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus and chronic kidney disease: achievements, unresolved problems, and prospects for therapy. Diabetes mellitus 2011; (1):81-88. Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/6254 doi: 10.14341/2072-0351-6254
  7. Granier C, Makni K, Molina L, Jardin-Watelet B, Ayadi H, Jarraya F. Gene and protein markers of diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2007;23(3):792-799. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/gfm834 doi: 10.1093/ndt/gfm834
  8. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient. Diabetes 2000;49(9):1399-1408. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.49.9.1399 PubMed PMID: 10969821. doi: 10.2337/diabetes.49.9.1399
  9. Shankland SJ. The podocyte's response to injury: Role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int 2006;69(12):2131-2147. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.ki.5000410 doi: 10.1038/sj.ki.5000410
  10. Duval CW, Aunoy, R. D' . STUDIES UPON EXPERIMENTAL MEASLES : I. THE EFFECTS OF THE VIRUS OF MEASLES UPON THE GUINEA PIG. J Exp Med 1922;35(2):257-270. Available from: http://jem.rupress.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19868603 PubMed PMID: 19868603
  11. Stitt-Cavanagh E, MacLoed L, Kennedy CRJ. The Podocyte in Diabetic Kidney Disease. The Scientific World JOURNAL 2009;9:1127-1139. Available from: http://www.hindawi.com/journals/tswj/2009/692670/abs PubMed PMID: 19838599. doi: 10.1100/tsw.2009.133
  12. Reddy GR, Kotlyarevska K, Ransom RF, Menon RK. The podocyte and diabetes mellitus: is the podocyte the key to the origins of diabetic nephropathy. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2008;17(1):32-36. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00041552-200801000-00006 PubMed PMID: 18090667. doi: 10.1097/MNH.0b013e3282f2904d
  13. Wolf G, Chen S, Ziyadeh FN. From the Periphery of the Glomerular Capillary Wall Toward the Center of Disease: Podocyte Injury Comes of Age in Diabetic Nephropathy. Diabetes 2005;54(6):1626-1634. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.54.6.1626 PubMed PMID: 15919782. doi: 10.2337/diabetes.54.6.1626
  14. Ziyadeh F, Wolf G. Pathogenesis of the Podocytopathy and Proteinuria in Diabetic Glomerulopathy. CDR 2008;4(1):39-45. Available from: http://www.eurekaselect.com/openurl/content.php?genre=article&issn=1573-3998&volume=4&issue=1&spage=39 doi: 10.2174/157339908783502370
  15. Steffes MW, Schmidt D, Mccrery R, Basgen JM, Group IDN. Glomerular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001;59(6):2104-2113. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1046/j.1523-1755.2001.00725.x doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00725.x
  16. Patari A, Forsblom C, Havana M, Taipale H, Groop PH, Holthofer H. Nephrinuria in Diabetic Nephropathy of Type 1 Diabetes. Diabetes 2003;52(12):2969-2974. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.52.12.2969 PubMed PMID: 14633858. doi: 10.2337/diabetes.52.12.2969
  17. Lewko B, Stepinski J. Hyperglycemia and mechanical stress: Targeting the renal podocyte. J. Cell. Physiol 2009;221(2):288-295. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/jcp.21856 PubMed PMID: 19562677. doi: 10.1002/jcp.21856
  18. Diez-Sampedro A, Lenz O, Fornoni A. Podocytopathy in Diabetes: A Metabolic and Endocrine Disorder. American Journal of Kidney Diseases 2011;58(4):637-646. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S027263861100919X PubMed PMID: 21719174. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.03.035
  19. Dalla Vestra M , Masiero A, Roiter AM, Saller A, Crepaldi G, Fioretto P. Is Podocyte Injury Relevant in Diabetic Nephropathy?: Studies in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 2003;52(4):1031-1035. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.52.4.1031 PubMed PMID: 12663476. doi: 10.2337/diabetes.52.4.1031
  20. Nakatsue T, Koike H, Han GD, Suzuki K, Miyauchi N, Yuan H, et al. Nephrin and podocin dissociate at the onset of proteinuria in experimental membranous nephropathy. Kidney Int 2005;67(6):2239-2253. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2005.00328.x PubMed PMID: 15882266. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00328.x
  21. Huh W. Expression of nephrin in acquired human glomerular disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2002;17(3):478-484. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/17.3.478 PubMed PMID: 11865096. doi: 10.1093/ndt/17.3.478
  22. Ng DPK, Tai BC, Tan E, Leong H, Nurbaya S, Lim XL, et al. Nephrinuria associates with multiple renal traits in type 2 diabetes. Nephrology Dialysis Transplantation 2011;26(8):2508-2514. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/gfq738 PubMed PMID: 21196468. doi: 10.1093/ndt/gfq738
  23. Jim B, Ghanta M, Qipo A, Fan Y, Chuang PY, Cohen HW, et al. Dysregulated nephrin in diabetic nephropathy of type 2 diabetes: a cross sectional study. PLoS One 2012;7(5):36041. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0036041 PubMed PMID: 22615747. doi: 10.1371/journal.pone.0036041
  24. Patari A, Forsblom C, Havana M, Taipale H, Groop PH, Holthofer H. Nephrinuria in Diabetic Nephropathy of Type 1 Diabetes. Diabetes 2003;52(12):2969-2974. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.52.12.2969 PubMed PMID: 14633858. doi: 10.2337/diabetes.52.12.2969
  25. Koop K. Expression of Podocyte-Associated Molecules in Acquired Human Kidney Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2003;14(8):2063-2071. Available from: http://www.jasn.org/cgi/doi/10.1097/01.ASN.0000078803.53165.C9 PubMed PMID: 12874460. doi: 10.1097/01.ASN.0000078803.53165.C9
  26. Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R, et al. Selective impairment of gene expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney Int 2004;65(6):2193-2200. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2004.00636.x PubMed PMID: 15149332. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00636.x
  27. Chen H, Chen C, Guh J, Chang J, Shin S, Lai Y. Altering expression of α3β1 integrin on podocytes of human and rats with diabetes. Life Sciences 2000;67(19):2345-2353. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0024320500008158 PubMed PMID: 11065181. doi: 10.1016/S0024-3205(00)00815-8
  28. Regoli M, Bendayan M. Alterations in the expression of the a 3 b 1 integrin in certain membrane domains of the glomerular epithelial cells (podocytes) in diabetes mellitus. Diabetologia 1997;40(1):15-22. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s001250050637 doi: 10.1007/s001250050637
  29. Nakamura T. Urinary excretion of podocytes in patients with diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2000;15(9):1379-1383. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/15.9.1379 PubMed PMID: 10978394. doi: 10.1093/ndt/15.9.1379
  30. Vogelmann SU, Nelson WJ, Myers BD, Lemley KV. Urinary excretion of viable podocytes in health and renal disease. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285(1):40-48. Available from: http://ajprenal.physiology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12631553 PubMed PMID: 12631553. doi: 10.1152/ajprenal.00404.2002
  31. Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Sanchez-Lopez E, Ruiz-Ortega M, Benito-Martin A, Saleem MA, et al. HSP27/HSPB1 as an adaptive podocyte antiapoptotic protein activated by high glucose and angiotensin II. Lab Invest 2012;92(1):32-45. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/labinvest.2011.138 PubMed PMID: 21931298. doi: 10.1038/labinvest.2011.138
  32. Susztak K. Glucose-Induced Reactive Oxygen Species Cause Apoptosis of Podocytes and Podocyte Depletion at the Onset of Diabetic Nephropathy. Diabetes 2006;55(1):225-233. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/diabetes.55.01.06.db05-0894 PubMed PMID: 16380497. doi: 10.2337/diabetes.55.01.06.db05-0894
  33. Verzola D, Gandolfo MT, Ferrario F, Rastaldi MP, Villaggio B, Gianiorio F, et al. Apoptosis in the kidneys of patients with type II diabetic nephropathy. Kidney Int 2007;72(10):1262-1272. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/diabetestype2.html PubMed PMID: 17851466. doi: 10.1038/sj.ki.5002531
  34. Liu Y. New Insights into Epithelial-Mesenchymal Transition in Kidney Fibrosis. Journal of the American Society of Nephrology 2010;21(2):212-222. Available from: http://www.jasn.org/cgi/doi/10.1681/ASN.2008121226 doi: 10.1681/ASN.2008121226
  35. Wolf G, Wenzel U, Ziyadeh FN, Stahl RAK. Angiotensin converting-enzyme inhibitor treatment reduces glomerular p16 INK4 and p27 Kip1 expression in diabetic BBdp rats. Diabetologia 1999;42(12):1425-1432. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s001250051314 PubMed PMID: 10651261. doi: 10.1007/s001250051314
  36. Griffin SV, Petermann AT, Durvasula RV, Shankland SJ. Podocyte proliferation and differentiation in glomerular disease: role of cell-cycle regulatory proteins. Nephrol Dial Transplant 2003;18(6):8-13. doi: 10.1093/ndt/gfg1069
  37. Xu Z, Yoo T, Ryu D, Cheon Park H, Ha SK, Han DS, et al. Angiotensin II receptor blocker inhibits p27Kip1 expression in glucose-stimulated podocytes and in diabetic glomeruli. Kidney Int 2005;67(3):944-952. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2005.00158.x PubMed PMID: 15698433. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00158.x
  38. Hoshi S, Shu Y, Yoshida F, Inagaki T, Sonoda J, Watanabe T, et al. Podocyte Injury Promotes Progressive Nephropathy in Zucker Diabetic Fatty Rats. Lab Invest 2002;82(1):25-35. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/labinvest.3780392 PubMed PMID: 11796823. doi: 10.1038/labinvest.3780392
  39. Kriz W, LeHir M. Pathways to nephron loss starting from glomerular diseases-Insights from animal models. Kidney Int 2005;67(2):404-419. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2005.67097.x doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.67097.x
  40. Wiggins RC. The spectrum of podocytopathies: A unifying view of glomerular diseases. Kidney Int 2007;71(12):1205-1214. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/sj.ki.5002222 PubMed PMID: 17410103. doi: 10.1038/sj.ki.5002222
  41. Steffes MW, Schmidt D, Mccrery R, Basgen JM, Group IDN. Glomerular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001;59(6):2104-2113. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1046/j.1523-1755.2001.00725.x doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00725.x
  42. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG. Podocyte number predicts long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II diabetes and microalbuminuria. Diabetologia 1999;42(11):1341-1344. Available from: http://www.diseaseinfosearch.org/result/2236 PubMed PMID: 10550418. doi: 10.1007/s001250051447
  43. White KE, Bilous RW. Structural alterations to the podocyte are related to proteinuria in type 2 diabetic patients. Nephrology Dialysis Transplantation 2004;19(6):1437-1440. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/gfh129 PubMed PMID: 14993494. doi: 10.1093/ndt/gfh129
  44. Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, et al. Transforming Growth Factor-β1 Is Up-Regulated by Podocytes in Response to Excess Intraglomerular Passage of Proteins. The American Journal of Pathology 2002;161(6):2179-2193. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002944010644951 PubMed PMID: 12466133. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64495-1
  45. Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, Blonski M, Pippin J, Mundel P, et al. Activation of a local tissue angiotensin system in podocytes by mechanical strain1. Kidney Int 2004;65(1):30-39. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2004.00362.x PubMed PMID: 14675034. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00362.x
  46. Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, Sakoda M, Itoh H. The (pro)renin receptor and the kidney. Semin Nephrol 2007;27(5):524-528. Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/gene=REN PubMed PMID: 17868789. doi: 10.1016/j.semnephrol.2007.07.005
  47. Parving H, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2008;358(23):2433-2446. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa0708379 PubMed PMID: 18525041. doi: 10.1056/NEJMoa0708379
  48. Ding G, Reddy K, Kapasi AA, Franki N, Gibbons N, Kasinath BS, et al. Angiotensin II induces apoptosis in rat glomerular epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(1):173-180. doi: 10.1152/ajprenal.00240.2001
  49. Schiffer M, Mundel P, Shaw AS, Bottinger EP. A Novel Role for the Adaptor Molecule CD2-associated Protein in Transforming Growth Factor- -induced Apoptosis. Journal of Biological Chemistry 2004;279(35):37004-37012. Available from: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M403534200 PubMed PMID: 15213232. doi: 10.1074/jbc.M403534200
  50. Gilbert RE, Mifsud SA, Hulthen UL, Wilkinson-Berka JL, Bertram JF, Allen TJ, et al. Podocyte foot process broadening in experimental diabetic nephropathy: amelioration with renin-angiotensin blockade. Diabetologia 2001;44(7):878-882. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s001250100561 PubMed PMID: 11508273. doi: 10.1007/s001250100561
  51. Gross ML, El-Shakmak A, Szábó A, Koch A, Kuhlmann A, Münter K. ACE-inhibitors but not endothelin receptor blockers prevent podocyte loss in early diabetic nephropathy. Diabetologia 2003;46(6):856-868. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00125-003-1106-8 doi: 10.1007/s00125-003-1106-8
  52. Flannery PJ, Spurney RF. Transactivation of epidermal growth factor receptor by angiotensin II in glomerular podocytes. Nephron Exp Nephrol. 2006;103(3):e109-118. doi: 10.1159/000092196
  53. Yard BA, Kahlert S, Engelleiter R, Resch S, Waldherr R, Groffen AJ, et al. Decreased Glomerular Expression of Agrin in Diabetic Nephropathy and Podocytes, Cultured in High Glucose Medium. Nephron Experimental Nephrology 2001;9(3):214-222. Available from: http://www.karger.com/doi/10.1159/000052614 doi: 10.1159/000052614
  54. Chen S, Lee JS, Iglesias-de la Cruz, M C , Wang A, Izquierdo-Lahuerta A, Gandhi NK, et al. Angiotensin II stimulates 3(IV) collagen production in mouse podocytes via TGF- and VEGF signalling: implications for diabetic glomerulopathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2005;20(7):1320-1328. Available from: http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ndt/gfh837 PubMed PMID: 15840669. doi: 10.1093/ndt/gfh837
  55. Wolf G. Free radical production and angiotensin. Current Science Inc 2000;2(2):167-173. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s11906-000-0078-z PubMed PMID: 10981145. doi: 10.1007/s11906-000-0078-z
  56. Kriz W, LeHir M. Pathways to nephron loss starting from glomerular diseases-Insights from animal models. Kidney Int 2005;67(2):404-419. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1523-1755.2005.67097.x PubMed PMID: 15673288. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.67097.x
  57. Böttinger EP. TGF-β in Renal Injury and Disease. Seminars in Nephrology 2007;27(3):309-320. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S027092950700040X PubMed PMID: 17533008. doi: 10.1016/j.semnephrol.2007.02.009
  58. Chen S, Jim B, Ziyadeh FN. Diabetic nephropathy and transforming growth factor-β: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build-up. Seminars in Nephrology 2003;23(6):532-543. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0270929503001323 doi: 10.1053/S0270-9295(03)00132-3
  59. Leask A, Abraham DJ. TGF- signaling and the fibrotic response. The FASEB Journal 2004;18(7):816-827. Available from: http://www.fasebj.org/cgi/doi/10.1096/fj.03-1273rev PubMed PMID: 15117886. doi: 10.1096/fj.03-1273rev
  60. Li Y, Kang YS, Dai C, Kiss LP, Wen X, Liu Y. Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Potential Pathway Leading to Podocyte Dysfunction and Proteinuria. The American Journal of Pathology 2008;172(2):299-308. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000294401061797X PubMed PMID: 18202193. doi: 10.2353/ajpath.2008.070057
  61. Yamaguchi Y, Iwano M, Suzuki D, Nakatani K, Kimura K, Harada K, et al. Epithelial-Mesenchymal Transition as a Potential Explanation for Podocyte Depletion in Diabetic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases 2009;54(4):653-664. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638609008324 PubMed PMID: 19615802. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.05.009
  62. Tufro A, Veron D. VEGF and Podocytes in Diabetic Nephropathy. Seminars in Nephrology 2012;32(4):385-393. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0270929512000885 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.06.010
  63. Veron D, Bertuccio CA, Marlier A, Reidy K, Garcia AM, Jimenez J, et al. Podocyte vascular endothelial growth factor (Vegf 164 ) overexpression causes severe nodular glomerulosclerosis in a mouse model of type 1 diabetes. Diabetologia 2011;54(5):1227-1241. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00125-010-2034-z doi: 10.1007/s00125-010-2034-z
  64. Kim NH, Kim KB, Kim DL, Kim SG, Choi KM, Baik SH, et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2004;21(6):545-551. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1464-5491.2004.01200.x PubMed PMID: 15154937. doi: 10.1111/j.1464-5491.2004.01200.x
  65. Fan Q, Xing Y, Ding J, Guan N. Reduction in VEGF protein and phosphorylated nephrin associated with proteinuria in adriamycin nephropathy rats. Nephron Exp Nephrol 2009;111(4):10-1159. Available from: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+23214-92-8 PubMed PMID: 19293598. doi: 10.1159/000209209
  66. Foster RR, Saleem MA, Mathieson PW, Bates DO, Harper SJ. Vascular endothelial growth factor and nephrin interact and reduce apoptosis in human podocytes. Am J Physiol Renal Physiol 2004;288(1):48-57. Available from: http://ajprenal.physiology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15339792 PubMed PMID: 15339792. doi: 10.1152/ajprenal.00146.2004
  67. Nakamura T, Ushiyama C, Osada S, Hara M, Shimada N, Koide H. Pioglitazone reduces urinary podocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Metabolism 2001;50(10):1193-1196. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0026049501320231 PubMed PMID: 11586492. doi: 10.1053/meta.2001.26703
  68. Zhang Y, Guan Y. PPAR-γ agonists and diabetic nephropathy. Curr Diab Rep 2005;5(6):470-475. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s11892-005-0057-5 PubMed PMID: 16316600. doi: 10.1007/s11892-005-0057-5
  69. Benigni A. Transcriptional Regulation of Nephrin Gene by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- Agonist: Molecular Mechanism of the Antiproteinuric Effect of Pioglitazone. Journal of the American Society of Nephrology 2006;17(6):1624-1632. Available from: http://www.jasn.org/cgi/doi/10.1681/ASN.2005090983 PubMed PMID: 16687628. doi: 10.1681/ASN.2005090983
  70. Lennon R, Welsh GI, Singh A, Satchell SC, Coward RJ, Tavaré JM, et al. Rosiglitazone enhances glucose uptake in glomerular podocytes using the glucose transporter GLUT1. Diabetologia 2009;52(9):1944-1952. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00125-009-1423-7 PubMed PMID: 19533082. doi: 10.1007/s00125-009-1423-7
  71. Zhang H, Saha J, Byun J, Schin M, Lorenz M, Kennedy RT, et al. Rosiglitazone reduces renal and plasma markers of oxidative injury and reverses urinary metabolite abnormalities in the amelioration of diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2008;295(4):1071-1081. Available from: http://ajprenal.physiology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18667486 PubMed PMID: 18667486. doi: 10.1152/ajprenal.90208.2008
  72. Kryachkova AA, Savelyeva SA, Gallyamov MG, Shestakova MV, Kutyrina IM. The role of obesity in renal injury in patients with metabolic syndrome. Nefrologii︠a︡ i dializ 2010;12(1):34-38.
  73. Савельева СА, Крячкова АА, Курумова КО, Шамхалова МШ, Кутырина ИМ, Шестакова МВ. Ожирение – фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2010; (2): 45-49. [Savel'eva SA, Kryachkova AA, Kurumova KO, Shamkhalova MS, Kutyrina IM, Shestakova MV. Obesity - a risk factor of renal pathology in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2010;(2):45-49.] doi: 10.14341/2072-0351-5673
  74. Сагинова ЕА, Северова ММ, Галлямов МГ, Ермаков НВ, Родина АВ, Фомин ВВ, и др. Клиническое значение адипонектинемии в формировании поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме, ассоциированном с неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая нефрология. 2011;(6):36-41. [Saginova EA, Severova MM, Gallyamov MG, Ermakov NV, Rodina AV, Fomin VV, i dr. Klinicheskoe znachenie adiponektinemii v formirovanii porazheniya organov-misheney pri metabolicheskom sindrome, assotsiirovannom s nealkogol'noy zhirovoy bolezn'yu pecheni. Klinicheskai︠a︡ nefrologii︠a︡. 2011;(6):36-41.]
  75. Sharma K, Ramachandrarao S, Qiu G, Usui HK, Zhu Y, Dunn SR, et al. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J Clin Invest. 2008;118(5):1645-1656. doi: 10.1172/JCI32691
  76. Lee MH, Song HK, Ko GJ, Kang YS, Han SY, Han KH, et al. Angiotensin receptor blockers improve insulin resistance in type 2 diabetic rats by modulating adipose tissue. Kidney Int. 2008;74(7):890-900. doi: 10.1038/ki.2008.313
  77. Lenz O, Fornoni A. Renin-angiotensin system blockade and diabetes: moving the adipose organ from the periphery to the center. Kidney Int. 2008;74(7):851-853. doi: 10.1038/ki.2008.391
  78. Harvey SJ, Jarad G, Cunningham J, Goldberg S, Schermer B, Harfe BD, et al. Podocyte-specific deletion of dicer alters cytoskeletal dynamics and causes glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(11):2150-2158. doi: 10.1681/ASN.2008020233
  79. Ho J, Ng KH, Rosen S, Dostal A, Gregory RI, Kreidberg JA. Podocyte-specific loss of functional microRNAs leads to rapid glomerular and tubular injury. J Am Soc Nephrol. 2008;19(11):2069-2075. doi: 10.1681/ASN.2008020162
  80. Kato M, Zhang J, Wang M, Lanting L, Yuan H, Rossi JJ, et al. MicroRNA-192 in diabetic kidney glomeruli and its function in TGF-beta-induced collagen expression via inhibition of E-box repressors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(9):3432-3437. doi: 10.1073/pnas.0611192104

Views

Abstract - 2575

PDF (Russian) - 844

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2014 Bobkova I.N., Shestakova M.V., Shchukina A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies