Assessment of carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension

Cover Page

Abstract


Aim.
 Atherosclerosis is one of the most important complications of type 2 diabetes mellitus (T2DM). In the present study, we aimed to assess the carotid intima-media thickness in type 2 diabetes patients with the arterial hypertension (AH) comorbidity.
Materials and Methods.
 96 patients with T2DM and AH (30M/66F, aged 53.4?5.4 years, duration of diabetes 7.7?7.5 years) and 30 hypertensive patients without diabetes (12M/18F, aged 53.1?6.0 years) were enrolled in this study. Stiffness indices for right and left common carotid arteries were assessed with noninvasive ultrasound method in both groups.
Results.
Difference in the intima-media thickness was statistically significant between diabetic and euglycemic patients (1.26?0.17 mm vs. 1.10?0.14 mm, respectively; p<0.01). Data from patients with diabetes duration less than 1 year was not significantly different from euglycemic controls (1.20?0.20 mm vs. 1.10?0.14 mm, respectively; p>0.05), in contrast with their counterparts with longer experience of T2DM (1.27?0.17 mm vs. 1.10?0.14 mm; p<0.05). In patients with AH and T2DM, intima-media thickness positively correlated with systolic blood pressure (r=0.521, p<0.01), duration of diabetes (r=0.203, p<0.05), fasting plasma glucose (r=0.215, p<0.05) and plasma HDL (r=-0.288, p<0.05). In euglycemic patients with AH we observed a correlation between the intima-media thickness and systolic blood pressure (r=0.284, p<0.05).
Conclusion.
Our data indicate that patients with AH and T2DM exhibit more profound alterations in the intima-media compared to their hypertensive but euglycemic counterparts. The increase in intima-media thickness in DM patients depends not only on the level of systolic blood pressure, but also on the duration of diabetes, on fasting plasma glucose and on plasma levels of HDL.

Full Text

Атеросклеротическое поражение артерий является одним из основных осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2). Для изучения характера поражения сосудов атеросклерозом в настоящее время широко используются ультразвуковые методы диагностики (УЗИ), основным преимуществом которых является неинвазивность и безопасность для пациента [1]. Особое значение придается исследованию общих сонных артерией (ОСА), что связано с их доступностью для диагностического ультразвука и возможностью использования в качестве модели для суждения о выраженности и распространенности атеросклероза [2].

Для оценки степени сосудистого ремоделирования используют такой показатель, как толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) ОСА, надежно отражающий процесс атеросклеротического поражения сосудов, в том числе на его раннем этапе. Доказано, что по чувствительности и специфичности в качестве маркера атеросклероза ТИМ превосходит все показатели липидного спектра [3]. Увеличение ТИМ ассоциируется с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний. В многочисленных крупных проспективных исследованиях, таких как Athero­sclerosis Risk in Communities (ARIC) [4], Second Manifestations of ARTerial disease (SMART) [5], Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) [6], Hoorn Screening Study [7] и других исследованиях [8] увеличение ТИМ являлось независимым фактором риска транзиторных ишемических атак, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Основными факторами, влияющими на увеличение ТИМ, являются: артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, курение и СД [9]. Другими исследователями [10, 11] было установлено, что у больных СД на ТИМ наряду с общими для всей популяции факторами, такими как АГ, дислипидемия, курение, влияют гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [12].

Несмотря на активный интерес к проблеме сосудистого ремоделирования остаются не изученными изменения толщины комплекса интима-медиа ОСА у больных СД2 в сочетании с АГ.

Цель

изучить изменения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных СД2 в сочетании с артериальной гипертензией.

Материалы и методы


Проведено одномоментное поперечное исследование на базе областного диабетологического центра ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» и отделения ультразвуковых и кардиореспираторных методов диагностики ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр». В исследование было включено 96 больных СД2 в сочетании с АГ, средний возраст 53,2±5,4 лет. Из них было 30 мужчин (средний возраст 53,5±5,0 лет) и 66 женщин (средний возраст 53,0±5,6 лет). Продолжительность СД2 варьировала от впервые выявленного до 30 лет, в среднем 7,9±7,5 г. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) составил 9,5±2,0%. Группа сравнения была представлена 30 больными с АГ без нарушения углеводного обмена, 12 мужчин и 18 женщин, средний возраст – 53,1±6,0 лет. Сравниваемые группы не отличались по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), длительности АГ и уровню артериального давления (АД) (табл. 1).

Протокол исследования одобрен комитетом по этике Государственной Новосибирской областной клинической больницы (протокол №24 от 22.10.2007). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

Критерии исключения из исследования: возраст пациента до 45 лет и старше 65 лет; наличие у пациента хронической почечной и печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности, гипотиреоза, обострения сопутствующих хронических заболеваний, гнойных осложнений, злоупотребление алкоголем.

Все пациенты прошли полное клинико-лабораторное обследование с исследованием показателей углеводного и липидного обменов, определением инсулина и расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA.

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий проводилось в В-режиме с цветовым допплеровским картированием потоков и импульсно-волновым допплером при помощи линейного датчика с частотой 5–8 МГц на ультразвуковом аппарате SIEMENS. Исследованы ОСА, бифуркация ОСА, ТИМ измерялась на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации ОСА. При оценке ТИМ ОСА использовали нормативы, предложенные экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (2003). В качестве нормы считали значения менее 0,9 мм; утолщение ТИМ – от 0,9 мм до 1,3 мм; критерием выраженного атеросклероза – диффузное утолщение ТИМ более 1,3 мм. Бляшкой считали локальное утолщение слоя интима-медиа более 1,3 мм, стенозирующее просвет сосуда или не влияющее на его внутреннюю геометрию [13]. Процент стеноза измерялся при поперечном сканировании ОСА как отношение площади атеросклеротической бляшки к общей площади сосуда [14].

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на компьютере с применением пакетов прикладных программ «Биостат» и SPSS 13.0. Статистический анализ для данных с нормальным распределением проводился с помощью t-критерия Стьюдента. Все данные приведены в виде средних арифметических и их стандартного отклонения (М±SD). Для сравнения относительных показателей использовали χ2, критерий Краскелла-Уоллиса. Проводили корреляционный анализ по Пирсону. Достоверность коэффициентов различий принимали при значении р<0,05.

Результаты и их обсуждение


В результате проведенного исследования атеросклеротические изменения ОСА (утолщение ТИМ более 0,9 мм) отмечены у 89 (92,7%) больных СД2 и у 26 (86,7%) пациентов с АГ без нарушения углеводного обмена. Однако у больных СД2 достоверно чаще регистрировалось диффузное увеличение ТИМ≥1,3 мм – 44 (45,8%) больных против 6 (20%) человек из группы сравнения (χ2=6,373, р<0,05), что свидетельствует о более выраженном атеросклерозе ОСА при СД (рис. 1).

Подтверждением значимых атеросклеротических изменений ОСА служило и достоверное увеличение ТИМ у больных СД2 с АГ – 1,26±0,17 мм (от 0,8 мм до 1,85 мм), по сравнению с больными, имеющими только АГ 1,10±0,14 мм (от 0,8 мм до 1,3 мм) (р<0,01) (табл. 2). Не выявлено статистически значимых различий между сравниваемыми группами по частоте атеросклеротических бляшек в области бифуркации ОСА, которые были обнаружены у 32 (33,3%) больных СД2 и у 8 (26,7%) человек с АГ без нарушения углеводного обмена (χ2=0,469, р>0,05). Гемодинамически значимых стенозов в обеих группах выявлено не было.

Таким образом, у больных СД2 в сочетании c АГ атеросклеротические изменения ОСА более выражены по сравнению с пациентами, имеющими только АГ.

В опубликованных ранее данных было показано, что АГ ассоциируется со структурными и функциональными изменениями стенок артерий и сопровождается утолщением стенки сосуда, увеличенным отношением толщины интимы и диаметра сосуда. Стенки артерий у больных с АГ характеризуются большей жесткостью, что связывают с накоплением коллагена, предполагают повышение коллагена I, III и IV типов, что было доказано на животных моделях с АГ [15].

При корреляционном анализе была выявлена прямая взаимосвязь между ТИМ и уровнем систолического и диастолического АД как в группе пациентов с АГ без нарушения углеводного обмена (r=0,402, р<0,001 и r=0,230, р<0,05 соответственно), так и у больных СД2 с АГ (r=0,521, p<0,01 и r=0,326, p<0,05 соответственно). Аналогичные данные были получены и другими исследователями [16].

При анализе изменений ОСА у больных СД2 при различной длительности заболевания установлено, что у больных СД2 с длительностью диабета менее 1 года статистически значимых различий ТИМ по сравнению с больными АГ без нарушения углеводного обмена не установлено (1,20±0,20 мм против 1,10±0,14 мм, р>0,05). При длительности СД2 от 1 до 5 лет ТИМ составляла 1,25±0,17 мм, от 6 до 10 лет – 1,27±0,15 мм, и наибольшие значения ТИМ до 1,29±0,18 мм зарегистрированы у больных с продолжительностью СД2 более 10 лет (р>0,05). При проведении корреляционного анализа выявлена прямая взаимосвязь ТИМ с длительностью диабета (r=0,203, р<0,05) (табл. 3).

Основным инициирующим фактором, участвующим в развитии атеросклероза у больных СД2, является гипергликемия. При анализе показателей ТИМ у больных СД2 в зависимости от степени компенсации углеводного обмена получено, что при уровне гликемии натощак менее 6,0 ммоль/л и HbA1c≤7,0% показатели ТИМ были наименьшими (1,17±0,15 мм и 1,16±0,13 мм соответственно) и не было статистически значимой разницы ТИМ с группой сравнения (1,10±0,14 мм) (табл. 4).

Средний уровень гликемии натощак более 9,0 ммоль/л сопровождался статистически значимым увеличением ТИМ до 1,29±0,15 мм, как при сравнении с пациентами с АГ без нарушения углеводного обмена, так и с больными СД2 с гликемией натощак менее 6,0 ммоль/л (р<0,05) (табл. 4). При уровне HbA1c≥9% отмечалось увеличение ТИМ до 1,26±0,18 мм (р>0,05) (табл. 4). Аналогичные данные были получены при анализе результатов 11 исследований, в которых приняли участие 1578 больных СД2, включая 132 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, у которых на фоне лечения определялись изменения показателя ТИМ [17]. Оказалось, что при отсутствии лечения, у больных СД2 со средним содержанием HbA1c=7,86%, ТИМ увеличивается на 0,034 мм в год (95% ДИ: 0,029–0,039 мм) [16]. При этом выявлена достоверная зависимость между уровнем HbA1c и скоростью увеличения ТИМ (R2=0,35, р=0,01) [16]. В отличие от данных крупного проспективного исследования STOP-NIDDM (Study Tо Prevent NonInsulin-Dependent Diabetes Mellitus), продемонстрировавшего влияние постпрандиальной гипергликемии на увеличение ТИМ [18], нами не было получено статистически значимых различий ТИМ в зависимости от постпрандиальной гликемии. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь ТИМ и гликемии натощак (r=0,215, р<0,05), однако с постпрандиальной гликемией и уровнем HbA1c достоверной взаимосвязи не обнаружено, что, вероятно, объясняется небольшим количеством наблюдений.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность оказывают прямое атерогенное действие на стенки сосудов, увеличивают синтез липидов в гладкомышечных клетках, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, пролиферацию фибробластов. В исследовании IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) выявлена четкая прямая зависимость между степенью инсулинорезистентности и толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД2. На каждую единицу инсулинорезистентности ТИМ увеличивалась на 30 мкм [19]. В проведенном исследовании при изучении взаимосвязи ТИМ с показателями инсулинорезистентности установлено, что у больных СД2 с висцеральным ожирением (отношение ОТ/ОБ у женщин более 0,8, у мужчин – более 1,2), которое является одним из маркеров резистентности к инсулину, ТИМ статистически значимо выше 1,28±0,17 мм, по сравнению с пациентами без висцерального ожирения 1,20±0,17 мм (р<0,05). Однако достоверной корреляционной взаимосвязи ТИМ с индексом HOMA у больных СД2 не обнаружено.

Важным фактором развития атеросклеротических изменений в сосудах является гиперлипидемия. Активная гиполипидемическая терапия в исследованиях RADIANCE 1 и RADIANCE 2 (Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New Cерt Inhibitor) приводила к уменьшению ТИМ [20, 21]. В проведенном исследовании получено статистически достоверное повышение средних значений ТИМ в группе больных СД2 с АГ с низким значением ЛПВП по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень ЛПВН (1,34±0,11 и 1,26±0,18 мм соответственно, р<0,05). Достоверных различий ТИМ в зависимости от уровня триглицеридов и ЛПНП получено не было. При проведении корреляционного анализа выявлена обратная взаимосвязь ТИМ с уровнем ЛПВП (r=-0,288, р<0,05) у больных СД2.

Таким образом, у больных СД2 в сочетании c АГ по сравнению с пациентами, имеющими только АГ, на увеличение ТИМ влияет не только уровень АД, но и длительность диабета, гипергликемия натощак, висцеральное ожирение, липидные нарушения. Подобные данные были получены японскими исследователями [22], которые изучали взаимосвязь между ТИМ и коронарным атеросклерозом. Ими было показано, что на ТИМ влияют такие факторы, как возраст, пол, длительность СД, артериальная гипертензия и дислипидемия.

Выводы

  1. У больных СД2 с АГ отмечаются более выраженные атеросклеротические изменения ОСА по сравнению с пациентами с АГ без нарушения углеводного обмена.
  2. На увеличение ТИМ у больных СД2 в сочетании с АГ влияют длительность диабета, гипергликемия натощак, висцеральное ожирение, низкий уровень ЛПВП; у больных АГ без нарушения углеводного обмена ТИМ взаимосвязана с уровнем систолического и диастолического АД.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.



About the authors

Irina Arkad'evna Bondar'

Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk

Email: bondaria@oblmed.nsk.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor, Head of the Endocrinology department

Alexander Aristarkhovich Demin

Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk

Email: bondaria@oblmed.nsk.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor, Head of the Hospital Therapy and Clinical Pharmacology Department

Olesya Yur'evna Shabel'nikova

Novosibirsk State Regional Hospital

Author for correspondence.
Email: odc@oblmed.nsk.ru

Russian Federation MD, PhD, Head of the regional diabetes center

Viktoriya Alexandrovna Onyanova

Novosibirsk State Regional Clinical and Diagnostic Center

Email: odc@oblmed.nsk.ru

Russian Federation MD, PhD, Ultrasound and cardiorespiratory diagnostic department

References

  1. Sasaki T, Watanabe M, Nagai Y, Hoshi T, Takasawa M, Nukata M, et al. Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infarction. Stroke. 2002;33(6):1493-1496. Available from: http://stroke.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12052980 PubMed PMID: 12052980. doi: 10.1161/01.STR.0000016463.01398.D0.
  2. Hulthe J, Wikstrand J, Emanuelsson H, Wiklund O, de Feyter PJ, Wendelhag I. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke 1997;28(6):1189-1194. Available from: http://stroke.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9183349 PubMed PMID: 9183349. doi: 10.1161/01.STR.28.6.1189.
  3. Djaberi R, Schuijf JD, Jukema JW, Rabelink TJ, Stokkel MP, Smit JW, et al. Increased carotid intima-media thickness as a predictor of the presence and extent of abnormal myocardial perfusion in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;33(2):372-374. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/19918012 PubMed PMID: 19918012. doi: 10.2337/dc09-1301.
  4. Chambless LE, Folsom AR, Clegg LX, Sharrett AR, Shahar E, Nieto FJ, et al. Carotid Wall Thickness is Predictive of Incident Clinical Stroke: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. American Journal of Epidemiology 2000;151(5):478-487. Available from: http://aje.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/oxfordjournals.aje.a010233 PubMed PMID: 10707916. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010233.
  5. Dijk JM, van der Graaf Y, Bots ML, Grobbee DE, Algra A. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. European Heart Journal 2006 июля;27(16):1971-1978. Available from: http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/eurheartj/ehl136 PubMed PMID: 16835264. doi: 10.1093/eurheartj/ehl136.
  6. Murakami S, Otsuka K, Hotta N, Yamanaka G, Kubo Y, Matsuoka O, et al. Common carotid intima-media thickness is predictive of all-cause and cardiovascular mortality in elderly community-dwelling people: Longitudinal Investigation for the Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) study. Biomed Pharmacother 2005;59 Suppl 1. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/16275507 PubMed PMID: 16275507.
  7. Spijkerman AMW, Adriaanse MC, Dekker JM, Nijpels G, Stehouwer CDA, Bouter LM, et al. Diabetic patients detected by population-based stepwise screening already have a diabetic cardiovascular risk profile. Diabetes Care 2002;25(10):1784-1789. Available from: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+57-88-5 PubMed PMID: 12351478.
  8. Yoshida M, Mita T, Yamamoto R, Shimizu T, Ikeda F, Ohmura C, et al. Combination of the Framingham risk score and carotid intima-media thickness improves the prediction of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes.. Diabetes Care 2011;35(1):178-180. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/22028278 PubMed PMID: 22028278. doi: 10.2337/dc11-1333.
  9. Simon A, Gariepy J, Chironi G, Megnien JL, Levenson J, Hori M. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. Journal of Hypertension. 2002; 20(2).159–169.
  10. Yamasaki Y, Kodama M, Nishizawa H, Sakamoto K, Matsuhisa M, Kajimoto Y, et al. Carotid intima-media thickness in Japanese type 2 diabetic subjects: predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease. Diabetes Care 2000;23(9):1310-1315. Available from: http://dx.doi.org/10.2337/diacare.23.9.1310 PubMed PMID: 10977024. doi: 10.2337/diacare.23.9.1310.
  11. Intensive Diabetes Therapy and Carotid Intima–Media Thickness in Type 1 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2003;348(23):2294-2303. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa022314 doi: 10.1056/NEJMoa022314.
  12. Marinchev A, Kamenova P. Relationship of insulin sensitivity with carotid intima media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus. European Congress of Endocrinology. Endocrine Abstracts 2008;16:209.
  13. Drechsler D, Kornacewicz Janh Z . Assessment of carotid arteries and Pulse Wave Velocity in patients with three vessel coronary disease. Kardiologia Polska 2002;(57):193-197.
  14. Bluth EI, Stavros AT, Marich KW, Wetzner SM, Aufrichtig D, Baker JD. Carotid duplex sonography: a multicenter recommendation for standardized imaging and Doppler criteria. RadioGraphics 1988;8(3):487-506. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/abs/10.1148/radiographics.8.3.3289100 doi: 10.1148/radiographics.8.3.3289100.
  15. Lehoux S, Castier Y, Tedgui A. Molecular mechanisms of the vascular responses to haemodynamic forces. J Intern Med 2006;259(4):381-392. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365 PubMed PMID: 16594906. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01624.x.
  16. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Nicotinic acetylcholine receptor [alpha]7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003;421(6921):384-388. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature01339 doi: 10.1038/nature01339.
  17. Yokoyama H, Katakami N, Yamasaki Y. Recent Advances of Intervention to Inhibit Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Stroke 2006;37(9):2420-2427. Available from: http://dx.doi.org/10.1161/01.STR.0000236632.58323.cd PubMed PMID: 16888250. doi: 10.1161/01.STR.0000236632.58323.cd.
  18. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. The Lancet 2002;359(9323):2072-2077. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673602089055 doi: 10.1016/S0140-6736(02)08905-5.
  19. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects with Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects with and without Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1998 июля;339(4):229-234. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM199807233390404 PubMed PMID: 9673301. doi: 10.1056/NEJM199807233390404.
  20. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, et al. Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356(16):1620-1630. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa071359 PubMed PMID: 17387131. doi: 10.1056/NEJMoa071359.
  21. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, Riley WA, Revkin JH, Tegeler CH, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. The Lancet 2007;370(9582):153-160. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673607610885 PubMed PMID: 17630038. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61088-5.
  22. Kasami R, Kaneto H, Katakami N, Sumitsuji S, Yamasaki K, Kuroda T, et al. Relationship Between Carotid Intima-Media Thickness and the Presence and Extent of Coronary Stenosis in Type 2 Diabetic Patients With Carotid Atherosclerosis but Without History of Coronary Artery Disease. Diabetes Care 2011;34(2):468-470. Available from: http://care.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/dc10-1222 PubMed PMID: 21270201. doi: 10.2337/dc10-1222.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 2217

PDF (Russian) - 1940

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2014 Bondar' I.A., Demin A.A., Shabel'nikova O.Y., Onyanova V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies