Russian Association of Endocrinologists expert consensus document on initiation and intensification of antyhyperglycaemic therapyin type 2 diabetes mellitus

Cover Page
  • Authors: Dedov I.I.1, Shestakova M.V.1, Ametov A.S.2, Antsiferov M.B.3, Galstyan G.R.1, Mayorov A.Y.1, Mkrtumyan A.M.4, Petunina N.A.5, Sukhareva O.Y.1
  • Affiliations:
    1. Endocrinology Research Centre, Moscow
    2. Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
    3. Moscow Department of Health, Moscow
    4. State University of Medicine and Dentistry, Moscow
    5. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
  • Issue: Vol 14, No 4 (2011)
  • Pages: 6-17
  • Section: Articles
  • URL: https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/5810
  • DOI: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5810
  • Cite item

Abstract


Current consensus proposes a differentiated algorithm of initiation and intensification of antihyperglycaemic therapy in treatment patients withtype 2 diabetes mellitus. Patient-centered approach is considered a priority at any stage of diabetes care, as it ensures efficiency and safety of treatment.This document formulates guidelines for setting adequate therapeutic goals depending on vascular complications, age, life expectancy and riskof hypoglycemic events. Therapeutic options are stratified with regard to initial HbA1c level. This Algorithm considers all classes of antidiabetic medicationsregistered in Russian Federation, rational and irrational combinations of drugs as well as contraindications.

Full Text

Предисловие

Современная диабетология – одна из наиболее динамично развивающихся отраслей медицины, в которой буквально каждые несколько лет появляются принципиально новые средства диагностики, профилактики и лечения сахарного диабета (СД) и его осложнений. Причинами столь интенсивного обновления терапевтических и инструментальных технологий являются необходимость более ранней диагностики СД и других нарушений углеводного обмена с целью профилактики развития СД и его сосудистых осложнений, а также поиск безопасных и эффективных средств достижения целевых значений контроля СД.

Все инновационные технологии немедленно находят отражение в международных и национальных рекомендациях и алгоритмах по эффективному контролю состояния здоровья больных сахарным диабетом.

Данный документ – «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа» – основан на целом ряде международных и национальных рекомендаций по лечению СД 2 типа. В его основу легли решения, принятые Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), Американской ассоциацией клинических эндокринологов и Американским колледжем эндокринологов (ААСЕ/ACE), Международной диабетической федерацией (МДФ), Российской ассоциацией эндокринологов (РАЭ). Существенное влияние на выбор терапевтической тактики, предложенной в данном документе, оказали результаты недавно завершившихся крупнейших международных рандомизированных клинических исследований, выполненных согласно требованиям доказательной медицины, в части из которых принимала участие и Российские специалисты (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS).

Впервые в Российском «Консенсусе» предложено индивидуализировать цели терапии в зависимости от персональных особенностей пациентов (длительности СД, возраста или ожидаемой продолжительности жизни, наличия осложнений или сопутствующих заболеваний и риска гипогликемий); впервые рекомендуется стратификация выбора терапии в зависимости от исходного уровня HbA  в «дебюте» заболевания, т.е. в момент постановки диагноза СД; впервые обращается внимание на скорость достижения целевых значений гликемии (HbA1c).

Все предложенные инновации в стратегии лечения СД 2 типа имеют главную цель – эффективное достижение и долгосрочное поддержание индивидуальных целей контроля гликемии при обеспечении максимальной безопасности для пациента.

Данный Консенсус является согласованным мнением ведущих Российских экспертов-эндокринологов и неоднократно обсуждался в ходе совещаний с главными специалистами эндокринологических служб и практикующими эндокринологами большинства регионов Российской Федерации. «Проект Консенсуса», опубликованный в журнале «Сахарный Диабет» №1 (2011), вызвал много откликов и пожеланий от практикующих врачей-эндокринологов, которые были учтены при публикации окончательной версии данного документа.

Совет экспертов РАЭ приносит свою благодарность всем врачам-эндокринологам, которые приняли участие в обсуждении документа и внесли свой вклад в создание новых Российских рекомендаций по терапии СД 2 типа.

Совет экспертов РАЭ

В Российской Федерации, как и во всем мире, неуклонно нарастает распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2). По данным Государственного Регистра, на 1 января 2011 г. в России по обращаемости зарегистрировано 3 млн 357 тыс. больных СД, из них 90% – это больные СД2 [1]. В то же время данные контрольно-эпидемиологичес­ких исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр за период 2005–2010 гг., свидетельствуют о том, что реальное число пациентов с СД превышает зарегистрированное в 2–3 раза. За последние 10 лет количество больных СД в России удвоилось.

С учетом масштаба развивающейся эпидемии СД сущест­вует острейшая необходимость разработки эффективного терапевтического алгоритма сахароснижающего лечения, позволяющего достичь компенсации углеводного обмена и предупредить развитие тяжелых сосудистых осложнений этого заболевания. При этом приоритетом в выборе терапевтических средств должна стать эффективность сахароснижающего дейст­вия препаратов при их безопасности для пациентов (как крат­косрочной, так и отдаленной).

Международные и национальные алгоритмы сахаро­снижающей терапии СД2 регулярно обновляются в связи с получением новых результатов широкомасштабных рандомизированных исследований, меняющих представления о целевых значениях в терапии СД и способах их достижения, с появлением новых групп сахароснижающих препаратов и их внедрением в клиническую практику, а также накоплением данных о серьезных ограничениях в отношении ранее использовавшихся средств.

Одним из наиболее признанных международных алгоритмов лечения СД2 является совместный алгоритм ADA (Американской диабетической ассоциации) и EASD (Европейской ассоциации по изучению диабета), предложенный в 2006 г. и измененный в 2009 гг. [2, 3]. В этом документе терапия СД2 распределена на 2 ряда: терапия 1-го ряда – с наиболее доказанным терапевтическим эффектом и терапия 2-го ряда – с меньшим уровнем доказанности. Целью сахароснижающей терапии является достижение и поддержание уровня HbA1c<7%. Терапия 1-го ряда – метформин и активное изменение образа жизни – являются первыми базовыми мероприятиями при установлении диагноза СД2. Если это лечение не приводит к достижению поставленной цели по снижению гликемии в течение 2–3 мес после инициации терапии (т.е. уровень НbА1с>7%), то следует добавить второй сахароснижающий препарат: либо препарат сульфонилмочевины (СМ), либо базальный инсулин (предпочтителен у лиц с HbA1c более 8,5% или при наличии симптомов гипергликемии). Если же изменение образа жизни, сочетанное применение метформина, СМ/базального инсулина не приводят к достижению целевых значений, то должна быть начата или интенсифицирована инсулинотерапия. Терапия 2-го ряда: дополнительно к модификации образа жизни и метформину предлагается добавить тиазолидиндион (пиоглитазон) или агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП‑1) (эксенатид). Если на фоне терапии препаратами 2-го ряда через 3 мес целевой уровень HbA1c не достигается, то возможно или добавление препаратов СМ, или переход на инсулинотерапию.

Отдавая должное логичности предложенной модели лечения СД2, нельзя не отметить, что некоторые позиции этого базового алгоритма весьма дискутабельны.

Недостатки базового алгоритма ADA/EASD-2006, 2009:

  1. отсутствует персонифицированный подход к лечению пациентов (не определены индивидуальные цели лечения);
  2. не учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена при назначении стартовой терапии;
  3. ограничен выбор сахароснижающей терапии в «дебюте» СД2;
  4. предлагается высокий темп интенсификации терапии (каждые 2–3 мес);
  5. не определено место препаратов инкретинового ряда.

Отсутствие индивидуальных целей терапии: в алгоритме предлагается практически универсальный целевой уровень HbA1c<7,0% (с небольшими допущениями), тогда как в настоящее время стала очевидной необходимость дифференцированного подхода к лечению у лиц разных возрастных групп с различной выраженностью осложнений, сопутствующей патологии, с разным риском гипогликемий. Недавно завершившиеся рандомизированные исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [4], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron Modified Released Controlled Evaluation) [5] и VADT (Veteran Affairs Diabetes Trial) [6] убедительно продемонстрировали важность выбора индивидуальных целей гликемического контроля для каждого пациента в зависимости от возраста, длительности СД, наличия сердечно-сосудистых осложнений.

Не учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена: всем больным с впервые диагностированным СД2 вне зависимости от исходного уровня контроля углеводного обмена предлагается стартовая терапия метформином на фоне изменения образа жизни. Такой подход не всегда может быть эффективным, поскольку при исходном крайне неудовлетворительном метаболическом контроле помимо этого более целесообразно назначить комбинированную сахароснижающую терапию, а возможно, даже инициировать инсулинотерапию.

Ограничение выбора терапии в дебюте СД2: стартовая медикаментозная терапия представлена только метформином, при этом не учитываются индивидуальные особенности пациентов. Между тем, препарат имеет достаточно обширный список противопоказаний, включающий патологию почек (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2), тяжелые состояния гипоксии (сердечная недостаточность III–IV класса, дыхательная недостаточность, анемия), алкогольная болезнь. Кроме того, у 10–20% может отмечаться непереносимость препарата.

Высокий темп интенсификации терапии: в алгоритме обозначен очень быстрый темп интенсификации терапии (каждые 2–3 месяца при отсутствии достижения цели предполагается усиление или радикальное изменение лечения). Вместе с тем полученные результаты исследований ADVANCE, VADT, ACCORD предостерегают от излишне агрессивного достижения показателей, близких к нормогликемии, и диктуют необходимость более плавного достижения поставленных целей [4, 5, 6].

Не определено место препаратов инкретинового ряда: с момента последнего обновления алгоритма ADA/EASD арсенал сахароснижающих средств пополнился новой группой препаратов инкретинового ряда – ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Место этих препаратов не было определено в алгоритме ADA/EASD-2009, поскольку в то время опыт их применения был невелик. Кроме того, за последний год расширился список препаратов из группы аГПП-1: помимо эксе­натида (миметика ГПП-1) в разных странах мира и в России зарегистрирован первый аналог ГПП-1 – лираглутид. В связи с этим требуется четкое определение места инновационных препаратов в алгоритме лечения СД2.

В значительной степени все недостатки алгоритма ADA/EASD учтены в опубликованном в октябре 2009 г. сов­местном алгоритме Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологии ААСЕ/АСЕ [7].

Принципиальными отличиями алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009 от алгоритма ADA/EASD-2009 являются:

  • стратификация лечения в зависимости от исходного уровня HbА1с;
  • использование всех зарегистрированных классов сахаро­снижающих препаратов;
  • приоритет эффективности и безопасности лечения над стоимостью и длительностью использования в клинической практике;
  • некоторое ограничение роли препаратов СМ, которые, несомненно, весьма привлекательны вследствие относительно низкой стоимости и многолетнего опыта применения, однако ассоциированы с высоким риском гипогликемий и снижением их эффективности по мере длительного применения.

Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) разработал настоящий Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2, взяв за основу модель Алгоритма ААСЕ/АСЕ-2009. В представленном алгоритме РАЭ главный акцент сделан на индивидуальный подход к лечению пациента. Приоритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения. По мнению экспертов РАЭ, эти параметры являются гораздо более важными, чем стоимость препарата или длительность его использования в клинической практике. Следует четко представлять, что стои­мость сахароснижающих препаратов представляет собой лишь малую часть всей стоимости лечения СД (включая средства самоконтроля, лечение гипогликемических эпизодов и их последствий, госпитализаций и т.д.). Наибольшая часть расходов связана с лечением осложнений СД, развитие которых практически неизбежно при отсутствии адекватного гликемического контроля.

Представленный алгоритм инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 является согласованным решением совета экспертов РАЭ, основанным на обобщении Российского и международного опыта лечения СД2 и опирающимся на данные доказательной медицины. На сегодняшний день такой вариант является единственным способом создать удобный в практическом использовании алгоритм, удовлетворяющий потребностям практического здравоохранения.

Общие положения Консенсуса РАЭ по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2

1. Определение индивидуального целевого значения гликемичес­кого контроля по уровню НbА1с

Для каждого пациента индивидуально устанавливается целевой уровень HbA1c, который зависит от возраста пациента или ожидаемой продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемий.

На выбор индивидуального целевого уровня HbA1c также могут оказывать влияние и другие факторы: мотивация, приверженность к лечению, уровень образования пациента, использование других лекарственных средств.

2. Стратификация терапевтической тактики в зависимости от исходного уровня HbA1c

Совет экспертов РАЭ принял решение, что основным ориентиром в выборе стратегии лечения пациентов с впервые выявленным СД2 должен являться показатель гликированного гемоглобина HbA1c, так как значения гликемии в течение суток имеют большую вариабельность. Показатели гликемии (натощак и постпрандиальные) могут быть использованы для принятия решений при невозможности получить результаты HbA1c (приложение 1. «Соответствие гликированного гемоглобина HbA1c среднесуточному уровню глюкозы плазмы за последние 3 мес»).

  • Изменение образа жизни (снижение массы тела при ее избытке, ограничение легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, активизация физических нагрузок) является основой терапии СД2 при любом исходном уровне метаболического контроля. Обучение и мотивация больного должны начинаться незамедлительно. Тем не менее, низкая приверженность к данному немедикаментозному лечению диктует необходимость назначения лекарственной терапии. Поэтому терапия сахароснижающими препаратами в подав­ляющем большинстве случаев добавляется к изменению образа жизни уже в дебюте заболевания.
  • При HbA1c 6,5–7,5% в дебюте достижение целевых значений гликемии возможно при использовании монотерапии сахароснижающими препаратами. Если при монотерапии достичь поставленных целей не удается, то в последующем возможно применение комбинированного лечения (два или три препарата).
  • При HbA1c 7,6–9,0% в дебюте следует сразу начинать с комбинированной терапии. При неэффективности возможно сочетание трех сахароснижающих препаратов или начало инсулинотерапии.
  • При HbA1c более 9,0% в дебюте при наличии выраженной клинической симптоматики (потеря массы тела, жажда, полиурия и др.) следует назначить инсулин (в виде монотерапии или в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами). В дальнейшем, в случае достижения целевых показателей метаболического контроля, пациент может быть переведен на комбинированное лечение без инсулина.

В случае отсутствия клинических симптомов декомпенсации в «дебюте» возможно назначение комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов. При этом основой такой комбинации должны стать препараты СМ.

3. Принятие решения об изменении (интенсификации) ранее назначенной терапии

  • Мониторинг эффективности сахароснижающей терапии по уровню НbА1с рекомендуется осуществлять каждые 3 мес. Титрация дозы назначенных сахароснижающих препаратов до максимально эффективной (переносимой) осуществляется по данным самоконтроля гликемии.
  • Изменение (интенсификация) сахароснижающей терапии при ее неэффективности (т.е. при отсутствии достижения индивидуальных целей НbА1с) должно быть выполнено не позднее чем через 6 мес; в случае ухудшения самочувствия или при отсутствии признаков эффективности лечения решение об интенсификации может быть принято раньше.
  • Безопасность и эффективность являются приоритетами в выборе лечения. Индивидуальный подход должен применяться как на старте терапии, так и на любом этапе лечения.

Определение индивидуального целевого значения гликемического контроля по уровню HbA1c

Индивидуальный подход к больному и, соответственно, определение индивидуального целевого уровня HbA1c, должны являться основой выбора стратегии сахароснижающего лечения.

При выборе индивидуального целевого уровня HbA1c в первую очередь следует учитывать:

  • возраст пациента;
  • ожидаемую продолжительность жизни (ОПЖ);
  • наличие тяжелых осложнений;
  • риск развития тяжелых гипогликемий.

Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход более часто встречаются у пациентов с гипогликемическими эпизодами (особенно тяжелыми гипогликемиями).

Риски интенсивной сахароснижающей терапии, имеющей целью предупредить развитие сосудистых осложнений диабета, могут превысить ожидаемую пользу по мере увеличения длительности диабета, возраста пациента и наличия уже имеющихся сосудистых осложнений.

Результаты исследования ACCORD показали, что чрезмерно быстрое или агрессивное регулирование терапии ассоциировано с повышенным риском развития гипогликемий и смертности от сердечно-сосудистых причин [4].

Основываясь на результатах международных исследований ACCORD, VADT, UKPDS и ADVANCE (в котором также принимали участие Российские эндокринологические и кардиологические центры), совет экспертов РАЭ предлагает следующий алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по уровню НbА1с (таблица 1).

Ниже в таблице 2 указаны целевые значения глюкозы плазмы натощак перед едой и через 2 часа после еды, соответствующие целевым значениям уровня HbA1c. Данные целевые значения не относятся к детям, подросткам и беременным женщинам.

Пояснения к индивидуализированному выбору целей НbА1с

  • Возраст пациента не позволяет четко разграничить цели гликемического контроля, поскольку функциональное изнашивание органов и систем каждого человека с возрастом строго индивидуально. Поэтому параллельно с относительными понятиями «молодой», «средний» и «пожилой» возраст существует понятие «ожидаемой продолжительности жизни», которая в большей степени, чем возраст, позволяет определить предполагаемое общее состояние пациента и вероятность развития у него сосудистых осложнений. У пациентов молодого и среднего возраста с высокой ОПЖ предлагается достижение более строгих целей контроля гликемии для предупреждения развития микро- и макрососудистых осложнений диабета. У пациентов с ОПЖ<5 лет (вне зависимости от возраста) цели гликемического контроля могут быть менее строгими, поскольку прогноз жизни такого пациента, как правило, определяется другой патологией (например, онкологическим заболеванием).
  • Наличие тяжелых осложнений СД (особенно – сердечно-сосудистых) накладывает определенные ограничения на постановку индивидуальных целей контроля гликемии. Вышеупомянутые исследования ACCORD и VADT показали, что при наличии сердечно-сосудистых осложнений достижение нормогликемии опасно развитием гипогликемических состояний, влекущих за собой кардио- и цереброваскулярные исходы.
  • Риск тяжелой гипогликемии резко ограничивает возможность строгого контроля гликемии, поскольку влечет за  собой риск сердечно-сосудистых событий. По данным исследования VADT, перенесенная тяжелая гипогликемия в 4 раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности и по значимости превосходит другие факторы риска, такие как возраст, наличие дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний [6].

В группу риска развития тяжелой гипогликемии входят пациенты:

  • пожилого возраста;
  • с длительным течением СД;
  • с нарушенным распознаванием гипогликемии;
  • со сниженной функцией почек и печени;
  • получающие β-блокаторы (особенно неселективные или слабоселективные).

Таким образом, предлагаются следующие целевые значения гликемического контроля.

При отсутствии тяжелых осложнений/низком риске тяжелых гипогликемий:

  • молодой возраст: <6,5%;
  • средний возраст: <7,0%;
  • пожилой возраст (и/или ОПЖ <5 лет): <7,5%.

При наличии тяжелых осложнений/высоком риске тяжелых гипогликемий:

  • молодой возраст: <7,0%;
  • средний возраст: <7,5%;
  • пожилой возраст (и/или ОПЖ<5 лет): <8,0%.

Выбор терапевтической тактики при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5%

На рис. 1 представлена схема выбора стартовой сахаро­снижающей терапии (1 этап) и ее интенсификация (2 и 3 этапы) при исходном уровне НbА1с 6,5–7,5%.

1 этап – старт терапии

Прежде чем начать медикаментозную терапию, необходимо определить индивидуальное целевое значение уровня HbA1c конкретного пациента (табл. 1). В том случае, если индивидуальная цель оказалась выше исходного уровня HbA1c (это может быть у пожилых лиц с тяжелыми сосудистыми осложнениями), следует обучить пациента правилам здорового питания и определить график наблюдения за пациентом на фоне предложенной диетотерапии.

Если же индивидуальная цель ниже исходного уровня HbA1c, то в этом случае диетотерапию необходимо дополнить медикаментозной монотерапией. Исходя из реальной клинической ситуации и поставленных индивидуальных целей, врач может выбрать препарат, оптимально подходящий конкретному пациенту (характеристика всех групп препаратов, используемых в современной диабетологии, представлена в приложении 2).

При выборе препарата необходимо учесть следующие факторы:

  • ожидаемая сахароснижающая эффективность;
  • риск гипогликемий;
  • масса тела;
  • возраст;
  • наличие сосудистых осложнений;
  • наличие сопутствующей патологии;
  • длительность диабета.

Кроме того, на выбор препарата могут влиять: удобство использования, предполагаемая степень приверженности пациента к лечению, стоимость.

Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий. Особого внимания требует при этом группа высокого риска: пациенты с длительностью СД более 10 лет, с выраженной макрососудис­той патологией, отсутствием распознавания гипогликемий, ограниченной ОПЖ или серьезными сопутствующими заболеваниями.

Препараты первого ряда для старта терапии:

  • метформин;
  • ингибиторы ДПП-4;
  • агонисты рецепторов ГПП-1.

Метформин остается наиболее изученным с точки зрения эффективности и безопасности препаратом при монотерапии. Препарат не вызывает гипогликемии и прибавки массы тела. Предпочтительно назначение больным с избытком массы тела или ожирением. Обладает рядом дополнительных положительных эффектов, помимо сахароснижающего, – кардиопротективным, гиполипидемическим. Метформин рекомендован в качестве стартовой терапии всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов. Необходимо помнить, что наибольшая сахароснижающая эффективность метформина отмечается при достижении дозы 2000–2500 мг/сутки. Эта доза должна достигаться методом постепенной титрации по 500 мг каждую неделю (для минимизации нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта). Метформин противопоказан при нарушении функции почек (снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2), при состояниях тяжелой гипоксии (сердечной недостаточности III–IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA, дыхательной недостаточности, анемии), при злоупотреблении алкоголем. При проведении рентгеноконтрастных исследований требуется временная отмена метформина c учетом риска развития контрастиндуцированной нефропатии.

Ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) – новая группа препаратов из класса инкретинов для перорального применения. Не вызывают гипогликемии и прибавки массы тела. Предположительно (доказано в эксперименте на животных), эти препараты обладают дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы β-клеток поджелудочной железы [8, 9]. Предпочтительно назначение больным с избытком массы тела или ожирением, лицам пожилого возраста с высоким риском гипогликемий. Препараты не рекомендуется применять при тяжелой почечной (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) и печеночной патологии. Требуется осторожность при назначении препаратов пациентам с анамнестическими указаниями на рецидивирующий пан­креатит.

Агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) – новая группа препаратов из класса инкретинов для подкожного введения. Лираглутид – первый аналог человеческого ГПП-1, вводится один раз в сутки. Препараты не вызывают гипогликемии, снижают массу тела и артериальное давление. Предположительно (доказано в эксперименте на животных) обладают дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы β-клеток поджелудочной железы [10, 11]. У больных с ожирением позволяют ожидать дополнительный эффект в виде снижения массы тела. Препараты не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2); нарушениями функции печени; сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); воспалительными заболеваниями кишечника; парезом желудка. Требуется осторожность при назначении препаратов пациентам с анамнестическими указаниями на рецидивирующий панкреатит.

Альтернативные препараты для старта терапии:

  • препараты сульфонилмочевины (СМ);
  • глиниды;
  • тиазолидиндионы (глитазоны);
  • ингибиторы альфа-глюкозидаз.

Препараты СМ при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% не являются средствами первого ряда. Серьезным ограничением их применения является риск развития гипогликемий и прибавка массы тела. Поэтому назначение этих препаратов при данном уровне HbA1c оправдано только при отсутствии избыточной массы тела или ожирения (что свидетельствует в пользу сниженной секреции инсулина у конкретного пациента), при наличии непереносимости или противопоказаний к применению препаратов с низким риском гипогликемии. Из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлазида МВ или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства, поскольку его применение ассоциировано с наиболее высоким риском гипогликемий [12].

Глиниды (репаглинид, натеглинид), как и препараты СМ, ассоциируются с риском гипогликемий и увеличением массы тела. Показаны для лиц с отсутствием избыточной массы тела или ожирения, т.е. с признаками недостаточной секреции инсулина.

Тиазолидиндионы (ТЗД) (пиоглитазон, росиглитазон). Несмотря на чрезвычайно благоприятный метаболический профиль действия (снижение инсулинорезистентности, сахароснижающий эффект без риска развития гипогликемии, гиполипидемический эффект, данные о сохранении функции β-клеток), использование этих препаратов имеет весьма серьезные ограничения. На настоящий момент росиглитазон по решению Европейского медицинского агентства (ЕМЕА) изъят с рынка в связи с негативными сердечно-сосудистыми эффектами, а в США наложены ограничения к применению этого препарата. Поэтому единственным представителем этого класса препаратов в большинстве стран мира и в России остается пиоглитазон. Общим негативным эффектом глитазонов является прибавка массы тела, возможность развития отеков, повышенный риск развития переломов трубчатых костей. Пиоглитазон рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с выраженной инсулинорезистентностью, отсутствием сердечно-сосудистой патологии в случае непереносимости или противопоказаний к применению препаратов первого ряда.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) обладают относительно скромным сахароснижающим потенциалом и выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, что обусловливает крайне низкую приверженность к лечению у пациентов. Препарат не оказывает системного действия, не вызывает гипогликемий, снижает главным образом уровень постпрандиальной гликемии. В качест­ве монотерапии может быть рекомендован пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда выбора.

Инсулинотерапия – при уровне НbА1с 6,5–7,5%, как правило, не требуется, однако у ряда пациентов с выраженными клиническими признаками дефицита инсулиновой секреции (отсутствие избыточной массы тела, выраженная потеря массы тела в последние месяцы, жажда, сухость, полиурия) лечение может быть начато с инсулинотерапии. Такой вариант начала СД необходимо дифференцировать с медленно прогрессирующим аутоиммунным сахарным диабетом взрослых (LADA).

2 этап – интенсификация терапии (комбинация 2 препаратов)

Принятие решения об активном действии (усилении либо принципиальном изменении терапии при ее недостаточной эффективности) следует осуществить не позже чем через 6 мес. Однако, в случае ухудшения самочувствия пациента либо отсутствия признаков эффективности лечения, решение об изменении лечения может быть принято раньше.

В случае достижения индивидуальных целей метаболичес­кого контроля или снижении уровня HbA1c более чем на 0,5% от исходного за 6 мес наблюдения используемую ранее монотерапию следует продолжить.

При отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля или при снижении уровня HbA1c менее чем на 0,5% от исходного за 6 мес наблюдения, на втором этапе необходимо назначение комбинации 2 препаратов, обладающих взаимодополняющим механизмом действия.

К наиболее рациональным комбинациям сахароснижающих препаратов относятся:

  • Мет+иДПП-4;
  • Мет+аГПП-1;
  • Мет+СМ или Глинид.

Все три комбинации одновременно уменьшают инсулинорезистентность и стимулируют секрецию инсулина. При этом комбинации Мет+иДПП-4 или Мет+аГПП-1 обладают минимальным риском гипогликемии и не сопровож­даются прибавкой массы тела, а комбинация Мет+аГПП-1 приводит к ее снижению.

Акарбоза может быть использована в комбинации с другими препаратами, однако не следует ожидать существенного улучшения сахароснижающего эффекта. Кроме того, требуется особая осторожность при сочетании акарбозы и инсулина либо секретагогов, поскольку купирование гипогликемии с помощью употребления сложных углеводов в этом случае затруднено, так как акарбоза препятствует их расщеплению и всасыванию в кишечнике. В такой ситуации купирование гипогликемии возможно только при употреблении чистой глюкозы.

Необходимо помнить о нерациональных комбинациях препаратов, сочетание которых противопоказано (например, ТЗД+инсулин) или не приносит дополнительного эффекта (например, иДПП-4+аГПП-1 и другие) (перечень нерациональных комбинаций представлен в приложении 3).

На рис. 2 отражены все возможные комбинации сахароснижающих препаратов.

Возможно назначение фиксированных комбинаций 2 различных препаратов. В России зарегистрированы к применению готовые комбинации: СМ+Мет и иДПП-4+Мет.

3 этап – дальнейшая интенсификация терапии (комбинация 3 препаратов или инсулинотерапия)

Решение о дальнейшей интенсификации терапии должно быть принято не позднее, чем через 6 мес после 2-го этапа (контроль HbA1c при этом рекомендуется проводить 1 раз в 3 мес).

В случае достижения индивидуальных целей гликемичес­кого контроля применявшуюся ранее комбинацию 2 сахаро­снижающих препаратов следует продолжить.

Если двойная терапия оказалась недостаточно эффективной, даже при использовании обоих компонентов в максимально эффективной дозе, то следующим шагом является попытка назначения тройной комбинации или инсулино­терапии.

В лечении, исходя из конкретной ситуации, могут быть использованы любые сочетания препаратов (в том числе инсулин), кроме нерациональных комбинаций (прило­жение 3).

Метформин продолжает являться основой лечения на данном этапе, даже когда требуется интенсификация лечения и назначение инсулинотерапии. В тройной комбинации в зависимости от исходной клинической ситуации вторым и третьим компонентами могут быть препарат инкретинового ряда (иДПП-4 или аГПП-1) или препарат СМ/глинид или в отдельных случаях ТЗД (исключая нерациональные сочетания, перечисленные в приложении 3).

Препараты инкретинового ряда являются предпочтительным компонентом комбинированной терапии с учетом их профиля безопасности, низким риском гипогликемий и потенциальным снижением веса.

Инсулинотерапия

Если при применении комбинации 3 сахароснижающих препаратов не удается достичь эффективного контроля гликемии, то наиболее вероятно, что функциональные резервы β-клеток поджелудочной железы уже полностью истощены, и необходимо проведение инсулинотерапии.

Список препаратов, которые можно комбинировать с инсулином, ограничен.

Метформин в целом является достаточно безопасным препаратом для комбинации с инсулином (при отсутствии противопоказаний к метформину).

Препараты иДПП-4 и аГПП-1 возможно применять в комбинации с базальным инсулином.

Использование ТЗД с инсулином ассоциируется с нарастанием веса, задержкой жидкости, повышенным риском сердечной недостаточности, в связи с чем эта группа препаратов не рекомендуется к совместному применению с инсулином.

Эффективность ингибиторов альфаглюкозидаз маловероя­тна на этом этапе, когда требуется назначение инсулина.

Использование СМ и глинидов с инсулином требует осторожности, так как повышает риск гипогликемий. Целесообразно прекратить их прием, когда начинается терапия прандиальным инсулином.

Выбор терапевтической тактики при исходном уровне HbA1c 7,6–9,0%

На рис. 3 представлена схема выбора стартовой сахароснижающей терапии (1 этап) и ее интенсификация (2 и 3 этапы) при исходном уровне НbА1с 7,6–9,0%.

1 этап – старт терапии

Прежде всего, необходимо определить индивидуальное целевое значение уровня HbA1c конкретного пациента (табл. 1). В том случае, если индивидуальная цель выше исходного уровня HbA1c (например, 8,0%, что может быть у пожилых лиц с тяжелыми сосудистыми осложнениями), то следует обучить пациента правилам здорового питания, определить график наблюдения за пациентом на фоне предложенной диетотерапии и для поддержания целевого значения НbА1с рекомендуется к диетотерапии добавить монотерапию препаратом с низким риском развития гипогликемии (метформин или иДПП-4) в минимальных (начальных) дозах.

Для пациентов с HbA1c в пределах 7,6–9,0%, имеющих более жесткие индивидуальные целевые значения контроля гликемии, достижение этих целей назначением монотерапии не представляется возможным. В этой ситуации сразу с момента диагностики СД2 наиболее целесообразным является назначение комбинации 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни: инсулинорезистентность и секрецию инсулина. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1 или СМ (глиниды).

Назначение комбинаций метформина с иДПП-4 или аГПП-1 предпочтительно у лиц, входящих в группу высокого риска развития гипогликемических состояний, поскольку именно такие комбинации характеризуются минимальным рис­ком гипогликемий. Эти же комбинации наиболее оправданы у лиц, имеющих избыточную массу тела или ожирение.

У больных с выраженной декомпенсацией углеводного обмена (при значениях НbA1c более 8,5%) предпочтение отдается комбинации метформина с препаратами СМ или с инсулином.<

About the authors

Ivan Ivanovich Dedov

Endocrinology Research Centre, Moscow

Marina Vladimirovna Shestakova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Email: nephro@endocrincentr.ru

Alexander Sergeevich Ametov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Mikhail Borisovich Antsiferov

Moscow Department of Health, Moscow

Gagik Radikovich Galstyan

Endocrinology Research Centre, Moscow

Alexander Yur'evich Mayorov

Endocrinology Research Centre, Moscow

Ashot Musaelovich Mkrtumyan

State University of Medicine and Dentistry, Moscow

Nina Alexandrovna Petunina

M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Olga Yur'evna Sukhareva

Endocrinology Research Centre, Moscow

References

  1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 5-й выпуск. - М., 2011.
  2. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2006. - № 29. - Р. 1963-1972.
  3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferranini E., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - Р. 193-203.
  4. Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C.Jr., et al. (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. - Р. 2545-2559.
  5. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., et al (ADVANCE Collaborative Group). Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. - Р. 2560-2572.
  6. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., et al (VADT Investigators). Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes [published correction appears in N Engl. J. Med. 2009;361:1024-1025, 1028] // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 360. - Р. 129-139.
  7. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A., еt al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control // Endocr. Pract. - 2009. - № 15(No. 6). - Р. 540-559.
  8. Pospisilik J.A., Martin J., Doty T. et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocininduced diabetic rats // Diabetes. - 2003. - № 52 (3). - Р. 741-750.
  9. Mu J., Woods J., Zhou Y.P., Roy R.S., Li Z., Zycband E., Feng Y., Zhu L., Li C., Howard A.D., Moller D.E., Thornberry N.A., Zhang B.B. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic ƒ-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes // Diabetes. - 2006. - № 55. - Р. 1695-1704.
  10. Sturis J., Gotfredsden C.F., Romer J. et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics // Br. J. Pharmacol. - 2003. - № 140. - Р. 123-132.
  11. Xu G., Stoffers D.A., Habener J.F., Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increasing betacell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats // Diabetes. - 1999. - № 48. - Р. 2270-2276.
  12. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin // Diabetes Care. - 2007. - № 30. - Р. 389-394.

Statistics

Views

Abstract - 1942

PDF (Russian) - 1445

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2011 Dedov I.I., Shestakova M.V., Ametov A.S., Antsiferov M.B., Galstyan G.R., Mayorov A.Y., Mkrtumyan A.M., Petunina N.A., Sukhareva O.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies