Peculiarities of renal affection in patients with type 2 diabetes mellitus

Cover Page

Abstract


Диабетическая нефропатия относится к поздним осложнениям сахарного диабета (СД), которое развивается, как правило, у больных с его длительным декомпенси- рованным течением. Диабетическая нефропатия характери- зуется особой формой поражения клубочков ? диабетическим гломерулосклерозом. Наиболее часто встречается его узловая (или нодулярная) форма, которая до недавнего времени считалась патогномоничной для СД.

Диабетическая нефропатия относится к поздним осложнениям сахарного диабета (СД), которое развивается, как правило, у больных с его длительным декомпенсированным течением [1]. Диабетическая нефропатия характеризуется особой формой поражения клубочков – диабетическим гломерулосклерозом. Наиболее часто встречается его узловая (или нодулярная) форма, которая до недавнего времени считалась патогномоничной для СД. Однако в последнее время нодулярный гломерулосклероз стали выявлять у пациентов, не страдающих СД. Спектр заболеваний, при которых описан узловой гломерулосклероз, достаточно широк и, помимо диабетической нефропатии, включает различные варианты гломерулонефритов (мезангикапиллярный I типа, криоглобулинемический, фибриллярный и иммунотактоидный), амилоидоз, неамилоидное отложение легких цепей иммуноглобулинов в почках и так называемый идиопатический нодулярный гломерулосклероз, ассоциированный с длительным стажем курения и артериальной гипертензии [2, 3, 4, 5]. Особые трудности в трактовке узлового гломерулосклероза возникают у больных с сочетанием нескольких его причин, что демонстрирует приводимое клиническое наблюдение.
Пациентка 45 лет, медсестра, относится к категории «злостных курильщиков» (индекс курения составляет 29 пачка/лет).
С детства на коже нижних конечностей определяется ливедо. В акушерском анамнезе – выкидыш на малом сроке беременности. Более десяти лет страдает синдромом Рейно. В 2001 году диагностирована хроническая обструктивная болезнь легких, которую расценили как результат длительного курения. В этот период при обследовании патологии со стороны почек не выявлено.
В 2006 году впервые отмечено появление отеков ног, лица. С марта 2007-го – умеренная артериальная гипертензия, тогда же впервые обнаружены: протеинурия более 4 г/л, микрогематурия, умеренное повышение уровня креатинина (до 1,6 мг/дл). Терапии не получала. В июле 2007 года впервые обследована в клинике им. Е.М. Тареева. Выявлены артериальная гипертензия с максимальным подъемом АД до 180/110 мм рт.ст., умеренно выраженный нефротический синдром (протеинурия 2,5 г/сут., альбумин 31 г/л), минимальная эритроцитурия. Уровень креатинина крови оставался нормальным, однако скорость клубочковой фильтрации составляла 49 мл/мин. Тогда же на основании впервые обнаруженной гипергликемии (уровень глюкозы крови 20 ммоль/л) диагностирован СД2.
Характер поражения почек был неясен. Возможность развития диабетической нефропатии представлялась маловероятной вследствие короткого анамнеза СД. Сочетание остронефритического и нефротического синдромов с большей вероятностью обосновывало диагноз хронического гломерулонефрита, для подтверждения которого планировалось выполнение биопсии почки. Однако из-за декомпенсации СД и развившегося в клинике обострения бронхо-легочной инфекции нефробиопсия была отложена. По тем же причинам решено было воздержаться от активной иммуносупрессивной терапии.
Кроме того, принимая во внимание отягощенный акушерский (выкидыш на малом сроке беременности) анамнез, в том числе и семейный (эклампсия со смертельным исходом у сестры), наследственную отягощенность по сосудистым катастрофам (инфаркты миокарда у отца в молодом возрасте), наличие ливедо и синдрома Рейно, был заподозрен первичный антифосфолипидный синдром (АФС). Выявление пятикратного увеличения уровня антител к кардиолипину позволило подтвердить это предположение. Антикоагулянты не назначались из-за отсутствия тромбозов и выявленного эрозивного поражения желудка.
В течение последующих шести месяцев в результате лечения гликлазидом достигнуто существенное снижение уровня гликемии. Проводилась нефропротективная терапия ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, позволившая стабилизировать АД на уровне 140/ 80 мм рт.ст.
К моменту повторной госпитализации в январе 2008 года нефротический синдром регрессировал, исчезла микрогематурия, гликозилированный гемоглобин оставался в пределах нормы. Однако, несмотря на явное улучшение состояния, отмечена тенденция к нарастанию уровня креатинина. Принимая во внимание сохраняющееся нарушение функции почек при уменьшении протеинурии и нормализации АД у больной с АФС, высказано предположение о развитии тромботической микроангиопатии (ТМА) как проявления нефропатии, ассоциированной с АФС. С другой стороны, учитывая выраженные коагуляционные нарушения (повышение уровней Д-димера, растворимых комплексов фибрина-мономера) в отсутствие артериальных и венозных тромбозов, отягощенный семейный анамнез, обсуждалась возможность сочетания АФС с генетической формой тромбофилии. При молекулярно-генетическом исследовании обнаружены гетерозиготные мутации генов β-цепи фибриногена (генотип GA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (генотип 4G5G), что подтвердило наличие мультигенной тромбофилии, которая также могла внести свой вклад в развитие почечной ТМА. Для окончательной верификации диагноза пациентке была выполнена биопсия почки (рис. 1).
В биоптате почки при световой микроскопии выявлены признаки, характерные для диабетического гломерулосклероза. Все шесть-семь клубочков в состоянии частичного или тотального гломерулосклероза. В клубочках отмечается утолщение БМК, расширение мезангия с формированием долек, склероз сосудистых петель с образованием долек и множественных синехий со склерозированным наружным листком капсулы. Эпителий извитых канальцев – в состоянии белковой дистрофии и атрофии, просвет расширен, содержит белковые цилиндры. Диффузный склероз стромы – с очаговыми лимфоидными инфильтратами. Артериосклероз.
При электронной микроскопии, подтвердившей наличие диабетической нефропатии, кроме того, были обнаружены тромбы в просвете капилляров клубочка, что позволило диагностировать ТМА (рис. 2).
Результаты биопсии почки дали основание исключить диагноз представлявшегося наиболее вероятным хронического гломерулонефрита и избежать назначения преднизолона и цитостатиков, планировавшегося на начальном этапе обследования. Продолжена сахароснижающая и антигипертензивная терапия. Было начато лечение клексаном, через полтора месяца терапии отмечена нормализация уровня креатинина сыворотки и уменьшение протеинурии. В дальнейшем были проведены два курса сулодексида. До настоящего времени функция почек стабильна, креатинин крови не превышает 100 мкмоль/л, протеинурия менее 0,3 г/с.

Обсуждение

Таким образом, поражение почек у больной СД и первичным АФС с выявленным полиморфизмом генов ряда факторов свертывания крови (гетерозиготное носительство аллеля G β-цепи фибриногена и аллеля 4G PAI-1) было представлено сочетанием диабетической нефропатии и ТМА. Можно предположить, что рецидивы внутриклубочкового тромбоза, характерные для АФС-ассоциированной нефропатии (АФСН), могли ускорить развитие диабетического гломерулосклероза у пациентки с коротким анамнезом СД. Важная роль тромбоза капилляров клубочков в индукции гломерулосклероза при различных тромботических микроангиопатиях, в том числе у больных первичным АФС и вторичной АФСН при волчаночном нефрите, была продемонстрирована многими исследователями [6, 7, 8]. Точный механизм профиброгенного воздействия ТМА не установлен, однако можно предположить, что он обусловлен ишемией почек вследствие распространенного микротромбообразования, что ускоряет развитие склеротических процессов в клубочках, внегломерулярных сосудах и интерстиции.
Имеющуюся у представленной больной мультигенную тромбофилию, по-видимому, следует считать фактором, способствующим рецидивированию тромбозов в микроциркуляторном русле почек, что в свою очередь может привести к прогрессированию диабетического гломерулосклероза, как это было установлено у больных IgA-нефропатией, мембранозным нефритом, волчаночным нефритом [9, 10, 11].
Другим фактором, внесшим вклад в ускоренное развитие гломерулосклероза, по-видимому, является злостное курение, которое сегодня рассматривают как самостоятельный фактор риска почечной недостаточности при диабетической нефропатии у больных СД1 и СД2 [4, 12]. Кроме того, оказалось, что с курением ассоциировано развитие нодулярного гломерулосклероза у лиц, не страдающих СД [3, 4]. Воздействие курения на почки отличается многообразием и направлено на все структуры почечной паренхимы, включая клубочки, канальцы, интерстиций и сосуды. Длительное курение индуцирует развитие нефросклероза даже у лиц, не страдающих артериальной гипертонией и СД, и, как оказалось, может стать единственной причиной нарушения функции почек в отсутствие других почечных болезней [4, 13].
Основной мишенью токсических компонентов табачного дыма, по-видимому, являются эндотелиальные клетки капилляров клубочков и внутрипочечных сосудов более крупного калибра (междольковых артерий и артериол), повреждение которых у курильщиков установлено в ряде исследований [4, 12, 14]. В конечном итоге курение вызывает пролиферацию эндотелиальных и мезангиальных клеток клубочков, миоинтимальную пролиферацию и гиперплазию стенок артерий, накопление экстрацеллюлярного матрикса. Кроме того, курение индуцирует повышенную агрегацию тромбоцитов, что в сочетании с повреждением эндотелиальных клеток может вызвать активацию внутриклубочкового свертывания крови с развитием микротромбообразования.
Таким образом, изменения в ткани почек, обнаруживаемые у злостных курильщиков, к которым принадлежит и представленная больная, неспецифичны и могут напоминать гистологические признаки других нефропатий, так или иначе связанных с повреждением эндотелия, в том числе диабетического гломерулосклероза и тромботической микроангиопатии. Развитие у наблюдаемой пациентки нодулярного и глобального гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и артериосклероза при относительно коротком (около полутора лет) анамнезе нефропатии, по-видимому, можно объяснить сочетанием нескольких факторов, действующих однонаправлено (СД, протромботическое состояние вследствие сочетания приобретенной и наследственной тромбофилии, злостное курение), причем выделить основной из них в данной ситуации крайне затруднительно (рис. 3).

Svetlana Alekseevna Savel'eva

E.M. Tareev Clinic of Nephrology, Internal, and Occupational Diseases; I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Email: sa.saveleva@gmail.com

Natalya L'vovna Kozlovskaya

E.M. Tareev Clinic of Nephrology, Internal, and Occupational Diseases; I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Irina Nikolaevna Bobkova

E.M. Tareev Clinic of Nephrology, Internal, and Occupational Diseases; I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Vladimir Anatol'evich Varshavskiy

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Ekaterina Petrovna Golitsyna

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

  1. Нефрология: Учебное пособие для послевузовского образования / Под ред. Е.М. Шилова. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2007. - 683 с.
  2. Alsaad К.О., Herzenberg А.М. Distinguishing diabetic nephropathy from other causes of glomerulosclerosis: an update // J. Clin. Pathol. - 2007. - 60. - Р. 18-26.
  3. Markowitz G.S., Lin J., Valeri A.M. et al. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking // Hum. Pathol. - 2002. - 33. - Р. 826-835.
  4. Liang K., Greene E., Oei L., et al. Nodular glomerulosclerosis: Renal lesions in chronic smokers mimic chronic thrombotic microangiopathy and hypertensive lesions // Am. J .Kidney. Dis. - 2007. - 49. - Р. 552- 559.
  5. Suneja M., Khan A., Katz D., et al. Nodular Glomerulosclerosis in a Kidney Transplant Recipient Who Smokes // Am. J. Kidney. Dis. - 2007. - 50. - Р. 830-833.
  6. Kant K.S., Pollak V.E., Weiss M.A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. //Medicine. - 1981. - 60(7). - Р. 71-85.
  7. Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - 10. - Р. 507-518.
  8. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. //Тер. Архив. - 2007. - № 6. - С. 16-25.
  9. Suzuki H., Sakuma Y., Kanesaki Y., et al. Close relationship of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and progression of IgA nephropathy // Clinical nephrology. - 2004. - 62. - Р. 173-179.
  10. Cheng-Hsu Chen, Kuo-Hsiung Shu1, Mei-Chin Wen, et al. Impact of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms on primary membranous nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - 23. - Р. 3166-3173.
  11. Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitorI and ƒ-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis // Arthritis Rheum. - 2007. - 56. - 1608-1617.
  12. Lhotta K., Rumpelt H.J., Kљnig P. et al. Cigarette smoking and vascular pathology in renal biopsies // Kidney Intern. - 2002. - 61. - 648- 654.
  13. Goforth R.L., Rennke H., Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias. // Kidney Int. - 2006. - 70. - 743- 750.
  14. Hoshino S., Yoshida M., Inoue K. et al. Cigarette smoke extract induces endothelial cell injury via JNK pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - 329. - Р. 58-63.
  15. Orth S.R. Smoking and the kidney // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - 13. - Р. 1663-1672.

Views

Abstract - 1306

PDF (Russian) - 727

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2009 Savel'eva S.A., Kozlovskaya N.L., Bobkova I.N., Varshavskiy V.A., Golitsyna E.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies