The role of incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes mellitus: perspectives on the past, present and future

Cover Page

Abstract


The ever-increasing burden of type 2 diabetes mellitus (T2DM) worldwide, has led to the emergence of several antidiabetes drugs with different modes of action. Incretin hormones and their effect on glucose metabolism and pathogenesis of T2DM has been a landmark discovery in the management of this increasingly prevalent metabolic disorder. Glucagon like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are the two major classes of incretin-based therapies that regulate glucose mechanism through multiple pathways, demonstrate weight loss (GLP-1 receptor agonists) or a weight-neutral effect (DPP-4 inhibitors), and are associated with a low risk of hypoglycaemia and other adverse events. In addition, evidence reflects their possible therapeutic potential in the treatment of other clinical conditions such as obesity, cardiovascular disease and liver disorders. This review explores the availability and the impact of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors as potential therapeutic strategies for T2DM along with their future in the landscape of diabetes management and other clinical conditions.


Все большая распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2), которым в настоящее время страдают 425 млн человек во всем мире, связана с опасными осложнениями в долгосрочной перспективе [1]. Поэтому необходимо сосредоточить усилия для изучения патогенеза этого заболевания и его последствий. Одной из отличительных характеристик патофизиологии СД2 является прогрессирующее разрушение β-клеток поджелудочной железы, которое приводит к снижению секреции инсулина и увеличению выработки глюкагона α-клетками поджелудочной железы [2, 3]. Таким образом, терапия, направленная на повышение секреции инсулина и уменьшение секреции глюкагона и дающая минимальные нежелательные явления, является целесообразной и может изменить естественное прогрессирование СД2 и в конечном итоге помочь достичь хорошего гликемического контроля.

ИНКРЕТИНОВЫЕ ГОРМОНЫ И ЛЕЧЕНИЕ СД2

Инкретиновые гормоны являются пептидами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые вырабатываются после приема пищи и стимулируют секрецию инсулина. Глубокое понимание влияния инкретинов и его действия на патофизиологию СД2 сыграло важную роль в разработке методов лечения на основе инкретинов. «Инкретиновый эффект» определяется как разница в повышении уровня инсулина в плазме, вызванном приемом внутрь глюкозы, по сравнению с внутривенным вливанием глюкозы [4]. Двумя основными инкретиновыми гормонами человека, которые в равной степени способствуют инкретиновому эффекту, являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [5]. В то время как ГИП является гормоном из 42 аминокислот, который секретируется К-клетками в дуоденальной и проксимальной части тонкой кишки, ГПП-1 является пептидным продуктом из 36 аминокислот гена проглюкагона, синтезируемого в L-клетках, которые в основном обнаруживаются в дистальной части тонкой и толстой кишки [5–7].

ГИП играет ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы, опосредуя инкретиновый эффект у здоровых людей; однако у больных СД2 этот эффект снижен. В отличие от ГИП, инсулинотропные свойства ГПП-1 сохраняются у пациентов с СД2, что делает его возможным терапевтическим вариантом для лечения этого нарушения обмена веществ [8–10]. В дополнение к своему инсулинотропному эффекту ГПП-1 снижает секрецию глюкагона, замедляет моторику ЖКТ, задерживает опорожнение желудка, способствует снижению аппетита, неогенезу и сохранению β-клеток, повышает чувствительность к инсулину и увеличивает утилизацию глюкозы [11]. ГПП-1 обладает несколькими плейотропными эффектами, которые могут быть полезны для лечения пациентов с СД2 и сопутствующими заболеваниями (рис. 1). Несколько исследований показали положительное влияние ГПП-1 на сердечно-сосудистую (CС) деятельность, эндотелиальную дисфункцию и нейродегенеративные расстройства, однако для подтверждения имеющихся данных необходимы длительные клинические исследования [10].

 

Рисунок 1. Влияние глюкагоноподобного пептида-1 на различные ткани и органы и возможности терапии на основе инкретинов.

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1; НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ – неалкогольный стеатогепатит; СД1 – сахарный диабет 1 типа; СД2 – сахарный диабет 2 типа

 

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СД2

У здоровых людей инкретиновый эффект может составлять 50–70% [12] инсулинового ответа после приема глюкозы внутрь, тогда как у пациентов с СД2 этот показатель снижается до 20–35% [13, 14]. Этот сниженный инкретиновый эффект способствует гипергликемии при СД2. Таким образом, терапия на основе инкретинов действует путем отражения или усиления активности ГПП-1 у пациентов с СД2 [15].

В целом доступными в настоящее время средствами на основе инкретинов являются агонисты рецептора ГПП-1 и дипептидилпептидазы-4 (ингибиторы ДПП-4). Агонисты рецептора ГПП-1 являются миметиками инкретинов, тогда как ингибиторы ДПП-4 повышают уровни инкретинов, ингибируя их клиренс. Эти препараты инкретинового ряда также помогают преодолеть короткий период полувыведения (1–2 минуты) нативного ГПП-1, предотвращая его инактивацию ферментом ДПП-4 [15].

Агонисты рецептора ГПП-1

Агонисты рецептора ГПП-1 представляют собой пептидные препараты, вводимые подкожно для предотвращения их разрушения ферментами ЖКТ. Они устойчивы к инактивации ферментом ДПП-4 и обладают высокой аффинностью к рецепторам ГПП-1, что приводит к длительной активации рецепторов. Главным образом они классифицируются как препараты короткого или длительного действия на основании их фармакокинетического профиля, обеспечивающего прерывистую или непрерывную экспозицию соответственно. Агонисты рецептора ГПП-1, основанные на структуре нативного ГПП-1, называются аналогами ГПП-1 [15].

Агонисты рецептора ГПП-1 короткого действия, такие как эксенатид и ликсисенатид, устойчивы к инактивации ферментом ДПП-4, однако имеют период полужизни в плазме 2–3 ч, поскольку они выводятся через почки. Агонисты рецептора ГПП-1 длительного действия, такие как эксенатид LAR (длительного высвобождения), лираглутид, семаглутид, альбиглютид, дулаглутид, эфпегленатид и ITCA 650 (подкожное высвобождение эксенатида), были модифицированы технически, чтобы избежать выведения почками и поддерживать непрерывную активацию рецепторов ГПП-1 [10, 16] (табл. 1).

 

Таблица 1. Доступные и перспективные лекарственные средства для терапии на основе инкретинов

Класс препаратов

Наименование препарата

Современные методы лечения

АР ГПП-1

Препараты короткого действия

Эксенатид и ликсисенатид

 

Препараты длительного действия

Лираглутид, эксенатид ЛАР, альбиглютид, дулаглутид и семаглутид

Ингибиторы ДПП-4

Ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин и линаглиптин

Перспективные или будущие лекарственные средства

АР ГПП-1 Препараты длительного действия

Мини-помпа ITCA 650 (подкожное высвобождение эксенатида) и эфпегленатид

Аналог ГПП-1/базальный инсулин

Инсулин деглудек/лираглутид и инсулин гларгин/ликсисенатид

Тройные пептидные агонисты или антагонисты

HM15211 и NN9423 (ГПП-1/глюкагон/ГИП)

ГПП-1/другие гормоны кишечника (глюкагон, ГИП, пептид YY, гастрин и др.)

MEDI0382 (ГПП-1/глюкагон) и LY3298176 (ГПП-1/ГИП)

Предназначенные для приема внутрь стимуляторы секреции ГПП-1

SNAC, G-белок-связанные рецепторы, ядерный фарнезоидный рецептор X и G-белок-связанный рецептор желчных кислот (TGR5)

Источники: Андерсен и соавт., 2018; Майер и Наук, 2015. (Andersen et al., 2018; Meier and Nauck, 2015). ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4; ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1; ЛАР – препарат длительного высвобождения; РYY – пептид YY; АР – агонист рецептора; SNAC– N-[8-(2-гидроксибензоил) аминокаприлат натрия]

 

Короткодействующие агонисты рецептора ГПП-1 проявляют прерывистую стимуляцию рецептора ГПП-1, причем замедление опорожнения желудка является одним из основных эффектов, с помощью которого они уменьшают постпрандиальные колебания уровня глюкозы. Длительно действующие агонисты рецептора ГПП-1 опосредуют глюкозопонижающее действие главным образом благодаря постоянным глюкагоностатическим и инсулинотропным свойствам со значительным снижением в плазме натощак уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c). При применении агонистов рецептора ГПП-1 как короткого, так и длительного действия наблюдается снижение аппетита и массы тела [10, 16].

Ингибиторы ДПП-4

Альтернативный подход к преодолению короткого периода полураспада нативного ГПП-1 заключается в ингибировании фермента ДПП-4, что приводит к усилению и продлению действия ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4 представляют собой орально активные малые молекулы, которые ингибируют каталитический центр фермента ДПП-4 и повышают уровни ГПП-1 и ГИП. Также известно, что они увеличивают секрецию инсулина, уменьшают секрецию глюкагона и улучшают гликемический контроль. Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин являются широко используемыми ингибиторами ДПП-4, которые эффективны для снижения уровня HbA1c как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими классами противодиабетических препаратов, таких как метформин, сульфонилмочевина, тиазолидиндионы и инсулин. В исследованиях длительностью до 52 нед ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали снижение HbA1c на 6–11 ммоль/моль (0,6–1,1%) от исходного уровня без увеличения массы тела и меньшего числа эпизодов гипогликемии и/или нежелательных явлений [17].

Хотя и агонисты рецептора ГПП-1, и ингибиторы ДПП-4 не различаются по своим возможностям для снижения уровней HbA1c, в результате первой терапии происходит потеря веса, тогда как вторая не влияет на массу тела. Одним из распространенных побочных эффектов, связанных с агонистами рецептора ГПП-1, является тошнота, которая не наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4 [18].

БУДУЩЕЕ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ

В дополнение к существующим методам лечения на основе инкретинов, исследования сосредоточены на разработке потенциальных возможностей дальнейшего развития этого класса терапии для преодоления существующих проблем, таких как длительная активация рецептора ГПП-1 и сопутствующие нежелательные явления, а также для оптимизации лечения.

Первый предназначенный для приема внутрь аналог ГПП-1, находящийся на стадии клинической разработки, представляет собой комбинацию семаглутида с N-[8-(2-гидроксибензоил) аминокаприлатом] натрия (SNAC), усилителем абсорбции, всасываемым через трансклеточный путь. Таблетки семаглутида всасываются в желудке, где SNAC вызывает локальное повышение pH, что, в свою очередь, приводит к повышению растворимости и предотвращает протеолитический распад. Эта новая предназначенная для приема внутрь лекарственная форма может способствовать принятию метода лечения пациентом и соблюдению режима лечения по сравнению с инъекционными формами [19].

Другие разработки включают осмотические мини-помпы, высвобождающие эксенатид в течение длительного времени (~6 мес), и фиксированные комбинации аналогов ГПП-1 и базального инсулина, которые эффективны и имеют меньшие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [20].

Другим подходом к усилению метаболического эффекта агониста рецептора ГПП-1 является его комбинация с ГИП. 26-недельное исследование двойного агониста рецепторов ГИП и ГПП-1, LY3298176, показало значительно большую эффективность с точки зрения контроля уровня глюкозы и снижения веса по сравнению с дулаглутидом, наряду с приемлемым профилем безопасности и переносимости [21]. Аналогично, сбалансированный двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкагона, MEDI0382, продемонстрировал клинически значимое снижение уровня глюкозы в крови и массы тела у людей с ожирением или с избыточным весом, страдающих СД2. Нежелательные явления, такие как расстройства желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, связанные с MEDI0382, могут быть вызваны применением глюкагона [22]. Доступные в настоящее время и перспективные лекарственные средства для терапии на основе инкретинов перечислены в таблице 1.

ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНКРЕТИНОВ, ПОМИМО КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ

Исследования исхода при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД2 и серьезные угрозы безопасности для сердечно-сосудистой системы побудили Агентство по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США распорядиться о проведении исследований исходов сердечно-сосудистых заболеваний для новых методов лечения СД2 [23], включая терапию на основе инкретинов.

Агонисты рецептора ГПП-1, такие как лираглутид [24], семаглутид [25] и альбиглютид [26], снижают риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердца (серьезные сердечно-сосудистые осложнения). В исследовании LEADER (лираглутид) благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему было обусловлено значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков [ОР] 0,78; 95% доверительный интервал [ДИ]) 0,66–0,93; P=0,007), тогда как в исследовании SUSTAIN-6 (семаглутид) наблюдалось значительное снижение случаев инсульта без летального исхода (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38–0,99; P=0,04) [24, 25]]. Недавно опубликованное исследование HARMONY (альбиглютид) продемонстрировало превосходство над плацебо в отношении серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,78; 95% ДИ 0,68–0,90; P=0,0006) [26].

С другой стороны, ликсисенатид [27] и эксенатид пролонгированного действия [28] оказывали нейтральное действие (ликсисенатид: ОР 1,02; 95% ДИ 0,89–1,17; P<0,001 и эксенатид: ОР 0,91; 95% ДИ 0,83–1,00; P<0,001) на исход сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты были перенесены в обновленные руководства по СД2, где особое внимание уделяется наличию сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ключевого элемента, определяющего выбор агониста рецептора ГПП-1 в качестве второго средства, снижающего уровень глюкозы, для добавления его к метформину. Добавление агониста рецептора ГПП-1 рекомендуется пациентам с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, если уровень HbA1c выше целевого уровня [29].

Ингибиторы ДПП-4, такие как ситаглиптин (ОР 0,98; 95% ДИ 0,88–1,09; Р<0,001) [30], саксаглиптин (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89–1,12; P<0,001) [31] и алоглиптин (ОР 0,96 [95% верхний предел ≤1,16]; P<0,001) [32], и недавно опубликованное исследование с линаглиптином (ОР 1,02; 95% ДИ 0,89–1,17; P<0,001) [33] не продемонстрировали ни уменьшения, ни увеличения числа сердечно-сосудистых осложнений. Хотя саксаглиптин не ассоциировался с каким-либо увеличением смертности, он продемонстрировал повышенный риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Несмотря на то, что не было запланировано ни одного исследования по изучению исхода сердечно-сосудистых заболеваний для вилдаглиптина, метаанализ серьезных сердечно-сосудистых осложнений (состоящий из подтвержденных случаев инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода и смерти от сердечно-сосудистого заболевания), который включал данные всех рандомизированных исследований фазы III–IV, подтвердил безопасность вилдаглиптина относительно сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с препаратами сравнения (отношение рисков [ОР] 0,82; 95% ДИ 0,61–1,11) [34].

В целом механизмы, лежащие в основе благоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, недостаточно хорошо выяснены; потенциальные факторы могут включать изменения резистентности к инсулину, снижение массы тела, снижение артериального давления, улучшение липидного профиля и прямое воздействие на сердце и сосудистый эндотелий [35], что требует дальнейших углубленных исследований для убедительных доказательств.

Другие клинические показания к применению

Метаанализ, включающий пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и СД2, получавших агонист рецептора ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4, продемонстрировал снижение биохимических маркеров НАЖБП и уменьшение признаков воспаления, стеатоза и фиброза в образцах биопсии и при визуализации [36]. Лираглутид привел к подтвержденному биопсией уменьшению неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у 39% пациентов, по сравнению с 9% в группе плацебо в 48-недельном исследовании II фазы у 52 пациентов [37].

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона (БП), связаны с нарушением сигнального пути инсулина, поэтому возник интерес к возможности применения агонистов рецептора ГПП-1 в качестве потенциального терапевтического вмешательства при БП. Было показано, что эксенатид один раз в неделю останавливает прогрессирование заболевания после 48 нед лечения и 12-недельного периода вымывания [38].

Также проводились исследования по применению терапии на основе инкретинов для лечения СД1, преддиабета, ожирения и псориаза [16, 20]. Хотя предварительные результаты являются многообещающими, необходимы дальнейшие долгосрочные клинические исследования для подтверждения эффективности терапии на основе инкретинов при этих клинических состояниях (см. рис. 1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, инкретиновые гормоны играют решающую роль в патофизиологии регуляции глюкозы при СД2. Терапия на основе инкретинов эффективна для лечения основных нарушений функции островков Лангерганса при СД2 и сопровождается низким риском нежелательных явлений и гипогликемии, а также отсутствием увеличения массы тела. Недавно завершенные и продолжающиеся исследования также выявили значительный потенциал этого класса лекарственных препаратов для расширения терапевтических показаний к применению, помимо контроля гликемии. Хотя существует большое количество доказательных данных применения терапии на основе инкретинов, значительный интерес представляют многообещающие перспективы дальнейшей разработки этого класса противодиабетических препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Статья основана на презентации автора, представленной на конференции Научной школы сахарного диабета «Путь пациентов с СД2: комплексный подход и качество жизни» (“T2D patients’ journey: holistic approach and quality of life”), проведенной в Москве (11–12 апреля 2019 г.). Автор соответствует критериям авторства для данной рукописи, установленным Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE), несет ответственность за общую целостность работы и окончательно одобрил версию рукописи, подлежащую публикации. Автор выражает признательность Ишита Гуха Тхакурта (Ishita Guha Thakurta), кандидату наук, сертифицированному специалисту по написанию медицинских текстов компании «Новартис Хелскер Прайвит Лимитед», Индия, за помощь в написании медицинского текста, профинансированного компанией «Новартис Фарма АГ», Базель, Швейцария, в соответствии с рекомендациями по надлежащей практике публикаций (GPP3) (https://www.ismpp.org/gpp3).

Раскрытие конфликтов интересов. Юрис Й. Мейер получал денежное вознаграждение за консультационные услуги и за выступления в качестве лектора от компаний «Астра Зенека», «Эли Лилли», «Мерк, Шарп и Доум», «Ново Нордиск» и «Санофи»; кроме того, он получал финансовую поддержку исследовательской деятельности от компаний «Эли Лилли», «Берингер Ингельхайм», «Мерк, Шарп и Доум», «Ново Нордиск», «Новартис» и «Санофи».

Juris J. Meier

Diabetes Center Bochum-Hattingen, St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum

Author for correspondence.
Email: juris.meier@rub.de
ORCID iD: 0000-0002-5835-8019

Germany, D-44791 Bochum

  1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2017 [cited 22 August 2019]. Available from: http://www.diabetesatlas.org
  2. Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283(3):109−115. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197007162830301
  3. Freeman JS. The pathophysiologic role of incretins. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(Suppl 3):S6–S9.
  4. Deacon CF, Ahrén B. Physiology of incretins in health and disease. Rev Diabet Stud. 2011;8(3):293−306. doi: https://doi.org/10.1900/RDS.2011.8.293
  5. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696−1705. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69705-5
  6. Takeda J, Seino Y, Tanaka K, et al. Sequence of an intestinal cDNA encoding human gastric inhibitory polypeptide precursor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(20):7005−7008. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.84.20.7005
  7. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagonlike peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300−1304. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
  8. Nauck, MA, Heimesaat MA, Ørskov C, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91(1):301–307. doi: https://doi.org/10.1172/jci116186
  9. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36(8):741–744. doi: https://doi.org/10.1007/bf00401145
  10. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728−742. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.140
  11. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26(10):2929−2940. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.10.2929
  12. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(2):492−498. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-63-2-492
  13. Knop FK, Vilsbøll T, Højberg PV, et al. Reduced incretin effect in type 2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state? Diabetes. 2007;56(8):1951–1959. doi: https://doi.org/10.2337/db07-0100
  14. Vardarli I, Nauck MA, Köthe LD, et al. Inhibition of DPP-4 with vildagliptin improved insulin secretion in response to oral as well as “isoglycemic” intravenous glucose without numerically changing the incretin effect in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):945−954. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-2178
  15. Ahrén B. The future of incretin-based therapy: novel avenues — novel targets. Diabetes Obes Metab. 2011;13(Suppl 1):158–166. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01457.x
  16. Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390−403. doi: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0016-2
  17. Ahrén B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin — diabetes control and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(4):487−498. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2009.03.003
  18. Freeman JS. Role of the incretin pathway in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Cleve Clin J Med. 2009;76 Suppl 5:S12−19. doi: https://doi.org/10.3949/ccjm.76.s5.03
  19. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen M-L, et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318(15):1460–1470. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752
  20. Meier JJ, Nauck MA. Incretin-based therapies: where will we be 50 years from now? Diabetologia. 2015;58(8):1745−1750. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3608-6
  21. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10160):2180–2193. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8
  22. Ambery P, Parker VE, Stumvoll M, et al. MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study. Lancet. 2018;391(10140):2607–2618. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30726-8
  23. Guidance document: Diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD, U.S. Food and Drug Administration; 2008 [content current as of 2018 September 19]. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/diabetes-mellitus-evaluating-cardiovascular-risk-new-antidiabetic-therapies-treat-type-2-diabetes
  24. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311−322. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
  25. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834−1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
  26. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519−1529. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X
  27. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247−2257. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225
  28. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228−1239. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917
  29. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European association for the study of diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461−2498. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
  30. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232−242. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352
  31. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317−1326. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684
  32. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327−1335. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305889
  33. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(1):69−79. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269
  34. McInnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1085−1092. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12548
  35. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circ Res. 2014;114(11):1788−1803. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.301958
  36. Carbone LJ, Angus PW, Yeomans ND. Incretin-based therapies for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(1):23−31. doi: https://doi.org/10.1111/jgh.13026
  37. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679−690. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00803-X
  38. Athauda D, Maclagan K, Skene SS, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10103):1664−1675. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31585-4

Supplementary files

Supplementary Files Action
1. Figure 1. The effect of glucagon-like peptide-1 on various tissues and organs and the possibilities of incretin-based therapy. View (855KB) Indexing metadata

Views

Abstract - 123

PDF (Russian) - 83

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Meier J.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies