Взаимосвязь между гипогонадизмом и антителами к стероид-продуцирующим клеткам репродуктивной ткани у мужчин с положительным результатом MAR теста IgG и сахарным диабетом 1 типа

Аутоиммунный гипогонадизм – клинико-лабораторный синдром, в развитии которого основная роль принадлежит аутоиммунному процессу, поражающему герминативные и стероид-продуцирующие структуры гонад и приводящему к бесплодию и дефициту тестостерона [1]. Отмечено частое сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной эндокринной патологией: с недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным тиреоидитом, гипопаратиреозом, сахарным диабетом 1 типа (СД1) [2, 3]. Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии. Кроме того, аутоиммунный гипогонадизм часто выявляется при положительном результате MAR теста IgG (патологическое содержание антиспермальных антител типа IgG в эякуляте) [4]. При этом данная патология в клинической практике почти не диагностируется. В связи с этим нами предпринято исследование, направленное на оценку патогенетического фактора аутоиммунного гипогонадизма у мужчин с СД1 и положительным MAR тестом IgG – патологическую выработку аутоантител к стероид-продуцирующим клеткам (клеткам Лейдига) яичек (LCA).

ЦЕЛЬ

Оценить патогенетический фактор аутоиммунного гипогонадизма у мужчин с СД1 и положительным MAR тестом IgG.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное одноцентровое одномоментное сплошное сравнительное контролируемое нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерием включения в исследование являлись: наличие СД1 и положительный MAR тест IgG для основной группы и положительный MAR тест IgG для группы сравнения. Критерии исключения не предусматривались.

Условия проведения

Пациенты, проходившие амбулаторное обследование в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Набор материала продолжался на протяжении 18 мес, был завершен в 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3–5 сут). Проводилось определение общего тестостерона крови, титра LCA крови, MAR тест IgG эякулята.

Основной исход исследования

Частота встречаемости повышенного титра LCA у мужчин с СД1 и положительным MAR тестом IgG.

Дополнительные исходы исследования

Частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с СД1 и положительным MAR тестом IgG. Наличие взаимосвязи между гипогонадизмом и повышением титра LCA.

Анализ в подгруппах

Проводилось сравнение частоты встречаемости повышенного титра LCA и гипогонадизма в группах пациентов с СД1 и без такового. Проводилось сравнение уровней тестостерона и частоты встречаемости гипогонадизма у мужчин с повышенным титром LCA и без такового в группе пациентов с СД1 и группе сравнения.

Методы регистрации исходов

Уровни общего тестостерона определялись на анализаторе Architect i2000 (Abbott, США) методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах, а титр LCA (норма <1:10) – методом реакции непрямой иммунофлуоресценции. Гипогонадизм диагностировался путем определения общего тестостерона (норма >12,1 нмоль/л). MAR тест IgG (норма <50%) проводился с использованием латексных частиц на поверхности сперматозоидов путем исследования нативного препарата эякулята под микроскопом путем световой микроскопии с помощью микроскопа Olimpus 41 CX (Япония) и камеры Маклера того же производителя.

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России постановил одобрить проведение исследования «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркёры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация» (протокол №9 от 03.07.2017). Представляемая работа является результатом одного из фрагментов исследования.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием метода χ² с поправкой Йейтса для качественных признаков и U-критерия Манна–Уитни для количественных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Возраст включенных в исследование 30 пациентов с СД1 составил 27 [25; 28] лет, а у 67 пациентов группы сравнения – 28 [27; 29] лет.

Основные результаты исследования

Частота встречаемости повышенного титра LCA у пациентов с СД1 и положительным MAR тестом составляет 43% (13 мужчин), что статистически значимо превышает таковую у лиц без диабета (табл. 1).

Таблица 1. Результаты обследования мужчин

Примечания: * U-критерий Манна-Уитни; ** χ² с поправкой Йейтса; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка, процентов

Дополнительные результаты исследования

Частота встречаемости гипогонадизма у пациентов с СД1 и положительным MAR тестом превышала таковую у лиц без диабета, однако различия не являлись статистически значимыми (см. табл. 1). Также не было выявлено статистически значимых различий между уровнями тестостерона и выраженностью MAR теста IgG у пациентов с СД1 и без такового. При этом у мужчин с СД1 и повышенным титром LCA уровень тестостерона составлял 7,9 [7,1; 9,3] нмоль/л и был статистически значимо ниже, чем у пациентов c СД1, но нормальным титром LCA – 18,6 [16,7; 21,2] нмоль/л, p<0,001. Частота гипогонадизма у мужчин c СД1 и повышенным титром LCA была статистически значимо выше, чем у пациентов с СД1 и нормальным титром – 69% против 12%, p=0,004. В группе сравнения отмечалась та же тенденция: у мужчин с повышенным титром LCA уровень тестостерона составлял 12,5 [7,2; 14,1] нмоль/л и был статистически значимо ниже, чем у пациентов с нормальным титром антител – 18,3 [15,8; 21,0] нмоль/л, p<0,001, а частота гипогонадизма у мужчин с повышенным титром LCA была статистически значимо выше, чем у пациентов с нормальным титром – 43% против 13%, p=0,021. Не было выявлено статистически значимых различий среди пациентов с СД1 в выраженности MAR теста IgG и возрасте между мужчинами с нормальным и повышенным титром LCA – 61 [58; 68]% против 59 [54; 67]%, p=0,258; и 27 [26; 28] лет против 27 [26; 28] лет, p=0,753 соответственно. В группе сравнения также не было выявлено статистически значимых различий в выраженности MAR теста IgG и возрасте между пациентами с нормальным и повышенным титром LCA – 62 [58; 69]% против 59 [54; 67]%, p=0,18; и 29 [27; 30] лет против 27 [27; 29] лет, p=0,99 соответственно.

Нежелательные явления

Не отмечались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Частота встречаемости повышенного титра LCA у пациентов с СД1 и положительным MAR тестом является высокой и превышает таковую у мужчин без диабета, что подтверждает общность механизмов развития аутоиммунной патологии.

Обсуждение основного результата исследования

Частота встречаемости гипогонадизма у пациентов с СД1 и положительным MAR тестом составила 43%, вдвое превышая таковую у лиц без диабета. При этом развитие гипогонадизма в большинстве случаев было связано с образованием антител к LCA – частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с повышенным титром LCA превышала таковую у мужчин с нормальным титром как при СД1, так и в группе сравнения. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей. Установлено, что аутоиммунное поражение гонад часто выявляется у мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропным гипогонадизмом и в 13,5% случаев сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями [5, 6]. К сожалению, сравнить представленные частоты встречаемости не представляется возможным, поскольку выборки пациентов в исследованиях отличаются. Кроме того, полученная высокая частота встречаемости аутоиммунного гипогонадизма в нашем исследовании может объясняться тем, что нами были включены больные уже с наличием аутоиммунной патологии – антиспермальными антителами. Иммунологическое исследование мужского фактора бесплодия путем определения антиспермальных антител в эякуляте к диагностике гипогонадизма прямого отношения не имеет, эти антитела характерны для ситуаций, при которых происходит повреждение гемато-тестикулярного барьера, как правило, при травмах или орхитах любого генеза [1]. Выраженность MAR теста (содержание антиспермальных антител) как при СД1, так и в группе сравнения на выявляемость гипогонадизма не влияла. Но отмечено существенное влияние именно СД1, так как разница в частоте выявления гипогонадизма при СД1 среди мужчин c повышенным и нормальным титром LCA составила 57%, в то время как в группе сравнения – 20%. На выявляемость гипогонадизма и повышенного титра LCA возраст пациентов влияния не оказывал: несмотря на то, что пациенты с СД1 были статистически значимо моложе мужчин группы сравнения, в среднем разница составляла 1–2 года.

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось ретроспективно из пациентов, наблюдавшихся в крупном медицинском центре в связи с бесплодием и наличием антиспермальных антител, следовательно, распространенность аутоиммунного гипогонадизма как в общей популяции мужчин, так и у пациентов с СД1 может быть ниже. Исследование являлось скрининговым, диагноз гипогонадизма устанавливался только на основании определения общего тестостерона, тип гипогонадизма не оценивался, также не оценивались уровни гипофизарных гормонов и глобулина, связывающего половые стероиды.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутоиммунный гипогонадизм является частым осложнением у мужчин с положительным MAR тестом IgG и СД1 и связан с образованием антител к стероид-продуцирующим клеткам репродуктивной ткани. При неустановленном генезе гипогонадизма целесообразно определять уровень этих антител, особенно в случаях выявления антиспермальных антител, для уточнения формы гипогонадизма и репродуктивного прогноза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансировании из средств гранта РНФ №17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркёры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Конфликт интересов. Роживанов Р.В. – конфликт интересов отсутствует; Витязева И.И. – конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. – разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста; Витязева И.И. – разработка концепции исследования, сбор научного материала, редактирование текста.